СОПы N-TST

Description	Реестр действующих СОП (СМК / QA) N-TST
Author(s)	QA N-TST
Copyright	© N-TST

This box will disappear when printing mkdocs-print-site-plugin

This page has combined all site pages into one. You can export to PDF using File > Print > Save as PDF.

See also export to PDF and export to standalone HTML.

Реестр СОП N-TST

Документация системы менеджмента качества (СМК) проекта N-TST.

Разделы

• Список СОП — в боковом меню слева (сгруппирован по категориям).
• Версия для печати (весь реестр) — все СОПы одной страницей.

Как обновляется сайт

Сайт собирается автоматически из ветки sops репозитория /var/www/irk. Правки СОПов — только через Git (см. docs/README.md в репозитории).

Контакт: QA N-TST

Действующие СОП

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Управление проектом

Номер СОП: СОП-КИ-01

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-01, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Описать процедуру организации и управления клинического исследования, от этапа планирования до завершения, и границы ответственности сотрудников компании, принимающих участие в клиническом исследовании.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Организация и проведение клинического исследования (КИ). СОП описывает основные этапы проекта и процедуры, выполняемые на этапе инициации проекта КИ.

Данная процедура применима ко всем сотрудникам компании, участвующим в КИ.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

TMF Trial Master File

---

БИ Брошюра исследователя КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СОП Стандартная операционная процедура

1. ОБЯЗАННОСТИ

<!-- -->

1) Руководитель

Принимает все ключевые решения (инициация проекта, назначение менеджера проекта, подписание договоров, утверждение подрядчиков, согласование команды проекта, утверждение расходов, и т.д.).

2) Менеджер проекта

Отвечает за ведение проекта КИ на всем протяжении, распределение обязанностей команды, контроль хода процесса, обмен информацией, документооборот, обеспечение вовлеченности всех сторон, формирование команды проекта, обеспечивает разработку, согласование, соблюдение и обновление необходимых планов проекта, обеспечивает выполнение всех применимых требований, эскалирует возникающие происшествия.

Менеджер проекта отвечает за формирование и контроль бюджета проекта и сроков проекта.

3) Монитор КИ

Осуществляет организацию исследования в клинических центрах и контроль за ходом исследования в них, отвечают за соблюдение плановых показателей клиническими центрами и за своевременную эскалацию выявленных проблем Менеджеру проекта.

4) Менеджер по качеству

Оказывает консультативную поддержку проектной команде, осуществляет независимый контроль за качеством проведения исследования, проводя плановые и, при необходимости, внеплановые мероприятия обеспечения качества.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

За управление проектом КИ на всех его этапах отвечает менеджер проекта, назначаемый на проект руководителем. Менеджер проекта действует на основании договора, заключенного со Спонсором, регуляторных норм, иных применимых (в соответствии с договором) требований.

Менеджер проекта разрабатывает и согласовывает (когда требуется) планы проекта, соответствующие текущим этапам, и контролирует их соблюдение и обновление

Схема ведения проекта

1. Инициация проекта

• Согласование проекта, подписание договора

• Формирование планов

• Вовлечение и обучение проектной команды

• Согласование плана со Спонсором

• Селекция вендоров, подписание договором

2. Регуляторика

• Формирование пакета документов для подачи /подача в МЗ

• Получение РКИ

• Переписка с государственными органами (первичная и текущая)

3. Подготовка

• Селекция клинических центров (КЦ)

• Подготовка мониторингового плана (и иных, если требуются)

• Подготовка центров к инициации

• Подготовка и отправка препарата и материалов КИ

4. Проведение КИ

• Открытие КЦ

• Мониторинг КИ, поставки препарата/материалов

• Сбор данных (биообразцы, шкалы, иные материалы для реализации цели исследования)

• Подготовка к закрытию и закрытие КЦ, отправка из КЦ материалов и препарата

5. Обработка результатов, подготовка итогового отчета

• Биоаналитическая часть (если применимо)

• Подготовка планов статистического анализа (если применимо)

• Создание базы данных, запросы на уточнение данных

• Статистическая обработка полученных данных

• Подготовка итогового отчета, подача в регуляторные органы, ответы на запросы

• Завершение КИ, передача документов

Менеджер проекта отвечает за выполнение всех обязанностей компании в соответствии с требованиями законодательства, СОП компании, договора со Спонсором и утвержденными планами.

Инициация проекта

Договор со Спонсором

До разглашения и/или получения любой конфиденциальной информации, менеджер проекта обязан обеспечить подписание со Спонсором Соглашения о неразглашении конфиденциальной.

На этапе согласования проекта менеджер проекта согласовывает со Спонсором основные параметры проекта, планируемые активности, сроки и стоимость проекта.

Менеджер проекта согласовывает проект с руководителем и другими вовлеченными сотрудниками.

Менеджер проекта отвечает за согласование проекта договора со всеми вовлеченными сотрудниками компании.

В договоре должно быть указано:

• Подробное распределение обязанностей контрактно-исследовательской организации (КИО), Спонсора, третьих сторон (если есть), а также ответственных за принятия решений (какие решения и документы утверждаются единолично КИО, а какие должны быть согласованы со Спонсором), требования к коммуникации со Спонсором;

• Применимые требования к выполняемым КИО действиям, в том числе: регуляторные, международные стандарты, иные отраслевые нормы и руководства, и т.д;

• Требования к срокам;

• Порядок и ответственности при привлечении третьих сторон (подрядчиков одной из сторон), в том числе:

<!-- -->

- Сторона, ответственная за привлечение подрядчиков

• Порядок выбора и согласования подрядчиков

• Ответственность за контроль подрядчиков

<!-- -->

- Обязанности каждой из сторон после завершения проекта.

В договоре должна быть определена ответственная сторона за уведомление регуляторных органов о завершении КИ (подача в М3 РФ формы Сообщения о завершении КИ), решение должно быть отражено в плане проекта.

Планы проекта

Планы проекта - документы, устанавливающие основные активности в рамках проекта, ответственных, сроки и требования к выполнению, а также позволяющие контролировать ход проекта.

Планы проекта включают в себя:

• План управления проектом

• Мониторинговый план

• План валидации биоаналитической методики, план биоаналитического исследования (если применимо)

• Иные планы, в зависимости от проекта.

Планы создаются по мере необходимости (если это требуется согласно СОП, либо если необходимо более подробно по сравнению с СОП описать отдельные аспекты проекта). В зависимости от особенностей проекта, планы могут быть особенно детальными в каких-то аспектах, либо наоборот, определенные аспекты могут быть исключены. Допускается объединять и/или не создавать планы (или отдельные их части), если это избыточно в рамках проекта (например, типичное исследование БЭ), если не противоречит требованиям СОП/законодательства и/или Спонсора.

Менеджер проекта отвечает за своевременное создание планов. Планы должны:

• Достаточно подробно описывать соответствующий аспект проекта, с указанием сроков и ответственных за каждое действие, а также применимые требования;

• Отражать основные особенности проекта

• Создаваться в соответствии с требованиями СОП (и с использованием шаблонов, если применимо, шаблоны могут быть модифицированы в зависимости от проекта);

• Утверждаться менеджером проекта и, если требуется по договору, представителем Спонсора;

• Перечислять членов команды проекта с указанием их функции в проекте

• Своевременно обновляться;

• Быть контролируемым документом (иметь однозначную идентификацию, номер и дату версии, и т.д.);

• Сотрудники должны быть обучены соответствующим планам (в рамках своих функций в проекте) менеджером проекта, либо методом самообучения;

В плане могут быть изложены согласованные со Спонсором (или иными сторонами) требования, отличающиеся от требований СОП - в таком случае необходимо соблюдать требования плана.

[План управления проектом]{.underline}

Создается менеджером проекта. Описывает основные активности в рамках проекта (особенно на этапах инициации проекта и подготовки к клинической части проекта).

План управления проектом может не создаваться, если клиническая часть является основной ответственностью компании в рамках проекта и мониторинговый план описывает основные активности компании.

[Мониторинговый план]{.underline}

Как правило, готовится на этапе подготовки к проведению КИ. Создается менеджером проекта. Описывает проект-специфичные требования к мониторингу и проведению клинической части исследования. В плане должны быть описаны стратегия мониторинга, ответственность за мониторинг всех участвующих сторон, различные методы мониторинга, которые будут использоваться, а также обоснование их использования. В этом плане следует также уделять особое внимание мониторингу важнейших данных и процессов. Особое внимание следует уделять тем аспектам, которые не являются повседневной клинической практикой и требуют дополнительной подготовки. В плане мониторинга должны быть указаны применимые политики и процедуры.

Другие планы

Планы могут:

• Создаваться подрядчиками (например, план валидации биоаналитической методики, план биоаналитического исследования) - такие планы должны быть одобрены менеджером проекта);

• Предоставляться Спонсором; менеджер проекта и вовлеченные сотрудники должны быть ознакомлены с планом.

Подрядчики

Должны соблюдаться условия договора со Спонсором в отношении выбора и согласования подрядчиков и заключения с ними договора. Менеджер проекта должен согласовать со Спонсором использование основных подрядчиков в проекте. Основные подрядчики также указываются в плане управления проектом.

Спонсор может предложить использование определенных подрядчиков, тогда менеджер проекта отвечает за согласование и подписание договора с подрядчиком.

Команда проекта и обучение по проекту

Команда проекта формируется менеджером проекта и согласовывается с Руководителем и Спонсором (если требуется).

Все члены команды должны пройти обучение по проекту до начала выполнения ими соответствующих функций. Обучение проводится менеджером проекта, либо уполномоченным сотрудником (экспертом в данной области), и документируется.

Соответствующее обучение может проводиться перед каждым этапом проекта, либо охватывать сразу несколько (или все) этапы.

Обучение должно включать в себя:

1) [Для всех сотрудников]{.underline}

• Обучение плану управления проектом

• Обучение проект-специфичным процедурам коммуникации, эскалации, сообщения информации по безопасности (если есть).

• Обучение протоколу (общий обзор)

• Применимые требования, стандарты, СОП (если используются СОП Спонсора) и т.д.

2) [Для мониторов дополнительно]{.underline}

• Обучение мониторинговому плану

• Обучение по препарату (по БИ и/или дополнительным материалам).

• Обучение по данной терапевтической области (кроме КИ БЭ)

• Обучение процедурам протокола, проект-специфичным документам (ИЛП, шкалы, опросники и т.д.), срокам и последовательности выполнения процедур

• ИРК, правила заполнения

Документы проекта

На всех этапах проекта менеджер проекта отвечает за ведение документации проекта (в том числе назначает ответственных за поддержание разделов файла).

Файл проекта должен создаваться и поддерживаться в соответствии с требованиями сразу после подписания договора.

Файл проекта состоит из:

• Файла исследования (TMF), который ведется в строгом соответствии с СОП-КИ-2, и по окончании проекта передается Спонсору (за исключением оригиналов договоров);

• Остальной документации проекта, несвязанной напрямую с проведением клинических исследований, которая ведется менеджером проекта в свободной форме.

Регуляторная часть

Менеджер проекта отвечает за своевременное инициирование соответствующих активностей со стороны вовлеченных сторон (в т.ч. Спонсора), распространение соответствующих документов и соблюдение требуемых сроков.

Создание основных документов клинического исследования

Менеджер проекта отвечает за своевременное создание / получение от Спонсора всех документов для клинического исследования.

При необходимости создания / обновления документов силами компании, документы создаются в соответствии с СОП по подготовке документов.

Подготовка к клинической части

Менеджер проекта отвечает за своевременную подготовку в полном объеме в соответствии с планами проекта.

Если действие договора начинается с данного этапа (т.е. проект передается компании для проведения клинической части), то менеджер проекта отвечает за проведение всех соответствующих активностей.

Клиническая часть

Менеджер проекта отвечает за контроль хода проекта и своевременное обновление планов.

Завершение проекта

Активности на завершающей стадии проекта зависят от особенностей проекта и обязанностей компании. Менеджер проекта отвечает за своевременное планирование каждой активности.

Обработка данных

Менеджер проекта отвечает за следование плану(ам) управления данными и статистического анализа (если таковые имеются). Менеджер проекта/монитор/иное уполномоченное лицо выполняет чистку данных (включая оборот запросов в исследовательские центры) и закрытие базы данных и дальнейшую обработку. Далее проводится статистическая оценка данных.

Биоаналитическая часть исследования

Менеджер проекта отвечает за взаимодействие с поставщиком услуг по биоаналитике (если предусмотрено проектом) в рамках утвержденных планов и своевременное получение, и распространение документов и информации.

Любая биоаналитическая методика должна быть полноценно валидирована до начала анализа биообразцов.

Подготовка итогового отчета по исследованию

Если компания отвечает за подготовку финального отчета об исследовании, менеджер проекта обеспечивает соблюдение методологии подготовки отчета и своевременную передачу отчета и сопутствующих материалов / документов Спонсору, либо подачу отчета (как предусмотрено договором).

Завершение проекта

Менеджер проекта обеспечивает завершение проекта в соответствии с требованиями договора.

Необходимо передать Спонсору все соответствующие документы и согласовать взаимные обязательства после окончания проекта (если предусмотрены).

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма Мониторингового плана КИ (образец).

Приложение 2. Форма Мониторингового плана КИ БЭ (образец).

Приложение 3. Форма обучения по проекту.

Приложение 4. Реестр проектной команды.

Приложение 5. Форма согласования клинических центров.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Мониторинг

Номер СОП: СОП-КИ-02

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-02, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Определить процедуры по планированию, подготовке, проведению мониторинговых визитов в исследовательский центр и подготовке отчётов о проведённых визитах.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Подготовка, проведение и отчетность о мониторинговых визитах в исследовательские центры для гарантирования безопасности и адекватной защиты прав человека в отношении субъектов исследования, а также для обеспечения высокого качества и достоверности данных, получаемых в результате проведения клинического исследования.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура ИП Исследуемый препарат ЛЭК Локальный этический комитет

1. ОБЯЗАННОСТИ

<!-- -->

1. Менеджер проекта

Отвечает за координацию и контроль действий всей проектной команды контрактной исследовательской организации (далее КИО), разработку требуемой документации, утверждение мониторингового плана, анализ полученных данных и составление отчета Спонсору о статусе исследования.

1. Монитор

Отвечает за мониторинг в исследовательских центрах, подготовку и поддержание файла Спонсора и проверку файла Исследователя, проверку материалов исследования/документации для центров, препаратов; контакт с исследователями; проводит мониторинговые визиты и собирает необходимую информацию/документы, готовит отчеты о мониторинговых визитах.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Целью мониторинга клинического исследования является проверка того, что:

• Права и благополучие субъектов защищены.

• Представленные данные являются точными, полными и подтверждаются первичной документацией.

• Исследование проводится в соответствии с утвержденной текущей версией протокола / поправок, с GCP и нормативными требованиями.

• Компания должна удостовериться, что во время проведения исследования эти правила полностью соблюдаются.

• Монитор, в соответствии с требованиями Спонсора, должен обеспечить надлежащее проведение и документальное оформление исследования.

Требования к мониторингу

Требования к мониторингу исследования, в том числе частота мониторинговых визитов, устанавливаются в мониторинговом плане.

Изменения в графике визитов согласовываются с менеджером проекта, и со Спонсором (если требуется).

Требования к квалификации мониторов

Мониторы выбираются из числа специалистов компании, при этом учитывается опыт работы, особенности проекта. Мониторы должны иметь соответствующую подготовку, а также обладать соответствующими знаниями, необходимыми для проведения надлежащего мониторинга исследования.

Квалификация мониторов, в том числе знание применимых стандартных процедур, GCP и нормативных требований, должна быть подтверждена. Мониторы проходят обучение по исследуемым продуктам, документам исследования, особенностям протокола в начале проекта.

Особенности требований к квалификации мониторов указываются в мониторинговом плане.

Мониторинг вне визитов

Монитор между мониторинговыми визитами поддерживает связь с исследовательским центром по телефону и по электронной почте по мере необходимости, при этом результаты всех существенных переговоров и любая существенная переписка с центром должны фиксироваться и сохраняться.

Подготовка к визиту

Монитор проверяет статус исследования и центра, включая набор, запасы исследуемых препаратов и материалов исследования, репортирование СНЯ / отклонений, проблемы с предыдущего визита.

Монитор согласовывает с исследователями дату визита и направляет исследователю письмо минимум за 1-3 календарных дня до визита. В письме указывается информация о планируемом визите детально.

Проведение визита

Монитор фиксирует факт визита в журнал мониторинговых визитов.

Монитор во время визита проверяет и обсуждает с исследователями:

• набор субъектов и планы по набору

• имеющиеся проблемы, вопросы с предыдущего визита, новые возникшие вопросы

• исключение субъектов из исследования

• наличие в исследовательском центре достаточного количества исследуемых препаратов и расходных материалов

• изменения состава исследовательской команды

• соблюдение всех требований протокола исследователями

• соответствия субъектов, включенных в исследование, критериям отбора

• правильность рандомизации субъектов

В случае выявления отклонений, монитор фиксирует их и передает их менеджеру проекта. Менеджер проекта принимает решение о передаче формы Спонсору и дальнейших действиях.

Данные заносятся в мониторинговый отчет.

В случае выявления значительных проблем в центре, монитор во время визита связывается с менеджером проекта. Менеджер проекта принимает решение о дальнейших действиях, при необходимости связывается со Спонсором.

Обучение исследовательской команды

Монитор проверяет, что все члены команды (включая вновь включенных) прошли необходимое обучение, которое задокументировано в формах Файла исследователя.

Монитор проводит и документирует (в форме и в отчете о визите) дополнительное обучение в случае необходимости.

Информированные согласия

Монитор проверяет:

• Наличие подписанных и датированных форм, информированных согласий для всех субъектов

• Корректность версий информированных согласий

• Своевременное подписание новых версий информированных согласий (при их наличии) -- на ближайшем визите после одобрения ЛЭК

• Корректность процедуры получения информированных согласий и выдачи полиса страхования -- на основании первичных данных.

Данные по проверенным документам заносятся в мониторинговый отчет.

Проверка Файла Исследователя

Монитор проверяет:

• Надлежащее ведение документации

• Хранение файла, условия доступа, были ли изменения с предыдущего визита.

• Наличие всех необходимых уведомлений / одобрений от локального этического комитета, новой корреспонденции, необходимых обновлений документации.

Сообщение о нежелательных явлениях

Монитор проверяет записи обо всех нежелательных явлениях. Монитор должен убедиться, что отчеты обо всех серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) / случаях беременности были переданы в кратчайшие сроки в соответствии с протоколом исследования и/или применимыми процедурами, обсудить каждое СНЯ с исследователем в отношении причин возникновения и дальнейшего наблюдения.

Данные о всех СНЯ фиксируются в мониторинговом отчете.

Верификация первичных данных

Проводится в соответствии с мониторинговым планом.

Монитор проверяет корректность переноса первичных данных в индивидуальные регистрационные карты (ИРК) авторизованным сотрудником в соответствии с требованиями протокола.

Любые корректировки данных или внесение изменений в ИРК должны осуществляться исследователем согласно принципам GCP.

Контроль исследуемого препарата (ИП)

Монитор проверяет записи учета ИП:

• Получение ИП в центре, хранение и возврат из центра

• Выдача ИП субъектам исследования и возврат, соответствие назначенного препарата рандомизационной схеме.

Монитор пересчитывает количество препарата, возвращенного субъектами. Также необходимо проверить условия хранения препарата.

Монитор контролирует остатки ИП и обсуждает необходимость дополнительных поставок ИП с исследователями.

Лаборатория

Монитор проверяет наличие актуальных лабораторных норм, правильное выполнение исследований в соответствии с протоколом, при необходимости посещает лабораторию.

Биообразцы

Монитор проверяет процедуры забора, маркировки, обработки и хранения биообразцов, контроль условий хранения, отправки биообразцов (если применимо).

Отчетность о визите

В течение не более 5 рабочих дней (если иное не предусмотрено мониторинговым планом) после визита монитор готовит и отправляет менеджеру проекта, в котором документирует все существенные наблюдения, аспекты коммуникации с исследователем и все замечания во время мониторингового визита.

Менеджер проекта проверяет отчет и дает рекомендации по корректировке, в случае необходимости. Отчет должен быть финализирован, подписан и датирован монитором и менеджером проекта в течение 10 рабочих дней с момента проведения визита (но не позднее начала следующего визита).

Отчеты мониторинга в исследовательском центре следует своевременно направлять Спонсору для ознакомления (в течении 10 рабочих дней, если иное не указано в договоре со Спонсором).

Сроки и процедура создания и одобрения отчета могут быть изменены в соответствии с мониторинговым планом и/или договором со Спонсором. Форма отчета может быть адаптирована менеджером проекта под требования протокола, что указывается в мониторинговом плане.

Письмо о проведенном мониторинговом визите

Монитор направляет Главному Исследователю письмо о проведенном мониторинговом визите в течение 10 рабочих дней с момента проведения визита, но не позднее даты следующего визита. Письмо содержит описание основных действий, выполненных на визите, а также выявленные несоответствия, с указанием требуемых действий, сроков и ответственных за эти действия, и планируемую дату следующего визита. Вся переписка хранится в фале Исследователя и в файле Спонсора.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма отчёта о мониторинговом визите (образец)

Приложение 2. Письмо по итогам мониторингового визита (образец)

Приложение 3. Письмо уведомление о мониторинговом визите (образец)

Приложение 4. Форма перечень отклонений от протокола (образец)

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Визит открытия центра

Номер СОП: СОП-КИ-03

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-03, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Определить процедуры по планированию, подготовке, проведению инициирующего визита в клинический центр и подготовке отчёта о проведённом визите.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Подготовка, проведение и отчетность об инициирующем визите исследовательского центра.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура

1. ОБЯЗАННОСТИ

Менеджер проекта

Одобряет проведение визита инициации, контролирует подготовку и проведение визита, одобряет отчет об инициирующем визите.

Монитор

Планирует и проводит инициирующий визит в соответствии с требованиями GCP, протокола, мониторингового плана и данной СОП, документирует проведение визита в отчете. Проводит тренинг исследователей, обеспечивает и подтверждает приемлемость и готовность исследовательского центра для проведения данного исследования, и ознакомление исследователей и занятого в исследовании персонала с процедурами исследования.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

Основные цели инициирующего визита - подтвердить приемлемость и готовность исследовательского центра для проведения данного исследования, и обеспечить ознакомление исследователей и занятого в исследовании персонала с процедурами исследования, подтвердить наличие в центре всех необходимых документов, материалов, оборудования и препаратов. Визиты инициации должны проводиться после их согласования.

Согласование визита

Монитор заблаговременно согласует дату визита с исследователями после получения одобрения визита от менеджера проекта.

Визит должен планироваться непосредственно перед началом исследования.

Подготовка к визиту инициации

Не менее, чем за 3 календарных дня до визита монитор направляет в центр подтверждающее письмо. Монитор убеждается, что все материалы исследования доставлены в центр.

Проведение визита инициации

Во время визита инициации монитор проводит тренинг для команды исследовательского центра и выполняет следующее:

• Обсуждает с исследователями все существенные аспекты исследования, проводит тренинги в соответствии с данной СОП и мониторинговым планом.

<!-- -->

- Протокол (требования и процедуры, репортирование отклонений)

• Препарат исследования (Брошюра исследователя) и его особенности

• Процедура получения ИС (включая документирование и заполнение/выдачу полиса)

• GCP (обязанности исследователя)

• ИРК (правила и сроки заполнения, исправления, ответа на запросы)

• Ведение документов исследования (включая журналы и формы) и внесение первичных данных

• Обращение исследуемых препаратов (правила хранения, учета, распределения в соответствии с протоколом)

• Обращение с биообразцами, оборудованием, и т.д. (если применимо)

• Процедуры сообщения информации о безопасности (регистрация и репортирование НЯ/СНЯ, случаев беременности, обязанности исследователя предоставлять информацию в ЛЭК)

Монитор должен убедиться в том, что исследователи поняли содержание тренингов. Все тренинги документируются монитором в форме обучения исследователей, и описываются в отчете о визите.

Подтверждение готовности центра

Монитор должен подтвердить, что не произошло существенных изменений с момента визита оценки (если применимо) и/или такие изменения не влияют на возможность центра провести исследование.

Монитор должен обсудить с исследователем временные рамки КИ, а также план центра по набору субъектов.

Исследуемые препараты

Монитор проверяет доставленный препарат (соблюдены ли условия транспортировки, документы), хранение (включая контроль температуры, ограничение доступа) и учет ИП. Монитор проверяет соответствие маркировки ИП регуляторным требованиям.

Монитор должен обсудить с исследователями процедуры заказа и поставки дополнительного ИП.

Лаборатория

Монитор должен проверить соответствие лаборатории требованиям протокола, наличие необходимых документов.

Материалы и оборудование

Монитор проверяет, что в центр доставлено достаточное количество расходных материалов надлежащего качества и с приемлемым сроком годности (если применимо). Монитор должен обсудить с исследователями процедуры заказа и поставки дополнительных материалов.

Монитор должен удостовериться, что все оборудование, необходимое для проведения КИ в порядке и имеется вся необходимая подтверждающая документация.

Заполнение и проверка документации

• Заполнение Формы распределения обязанностей

Монитор контролирует заполнение Главным исследователем формы распределения обязанностей, при этом монитор должен убедиться, что распределение обязанностей произведено корректно, полно, и что все члены команды поставили свои подписи и их квалификация соответствует их функциям.

• Ведение первичной документации

Исследователь и монитор заполняют форму соглашения о первичных данных для определения первичных данных и документов, использующихся в центре.

• Заполнение документов субъектов

Монитор должен убедиться, что исследователи понимают правила заполнения документов Файла исследователя (центра).

• Проверка Файла Исследователя (центра)

Монитор проверяет Файл Исследователя. При этом монитор должен убедиться, что исследователи вложили в файл все необходимые документы, в т.ч. собранные при подготовке центра к открытию.

Монитор делает копии заполненных на визите документов для Центрального файла.

• Заполнение Журнала мониторинговых визитов

Отсутствие членов исследовательской команды на визите

Монитор может планировать визит с учетом отсутствия кого-либо из членов исследовательской команды, если:

• Присутствует Главный исследователь

• Присутствуют основные со-исследователи (выполняющие основные функции в исследовании)

• Присутствует ответственный за хранение, учет и распределение ИП

• Присутствует ответственный за сбор, обработку и хранение биообразцов (если применимо)

• Присутствуют сотрудники, которые будут выполнять ключевые процедуры по Протоколу

• Главный исследователь (или уполномоченное им лицо), по мнению монитора, может самостоятельно провести тренинг для отсутствующих членов команды

• Главный исследователь корректно заполнит лист распределения обязанностей самостоятельно до выполнения каких-либо процедур исследования новыми членами команды, и сразу предоставит монитору копию по почте.

• Если вышеперечисленные условия не соблюдаются, монитор должен перенести планируемый визит, или, если об отсутствии стало известно накануне визита / на самом визите -- менеджер проекта принимает решение о том, необходимо ли проведение повторного визита.

Отчетность о визите

Подготовка отчета

В течение не более 5 рабочих дней после визита монитор готовит и отправляет менеджеру проекта отчёт, в котором документирует все существенные наблюдения, аспекты коммуникации с исследователем и все замечания во время визита, а также подтверждает готовность центра начать набор субъектов в исследование.

Менеджер проекта проверяет отчёт и дает рекомендации по корректировке, в случае необходимости. Отчёт должен быть финализирован, подписан и датирован монитором и менеджером проекта в течение 10 рабочих дней с момента проведения визита (но не позднее начала следующего визита).

Отчет о инициирующем визите в исследовательском центре следует своевременно направлять для информирования спонсору (в течении 10 рабочих дней, если иное не указано в договоре со Спонсором). После одобрения документа скан отчета с подписями монитора и проектного менеджера направляется Спонсору по электронной почте. Полученный по электронной почте скан с подписью Спонсора помещается в соответствующий раздел файла Спонсора.

Сроки и процедура создания и одобрения отчета могут быть изменены в соответствии с мониторинговым планом и/или договором со Спонсором. Форма отчета может быть адаптирована менеджером проекта под требования протокола, что указывается в мониторинговом плане.

Оригинал отчета помещается в файл Спонсора, копия отправляется монитором в исследовательский центр.

Письмо о проведенном мониторинговом визите

Монитор направляет Главному Исследователю Письмо о проведенном мониторинговом визите в течение 10 рабочих дней с момента проведения визита, но не позднее:

• Следующего визита, или

• Выдачи ИП первому субъекту

Письмо содержит описание основных действий, выполненных на визите, а также выявленные несоответствия, с указанием требуемых действий, сроков и ответственных за эти действия, и планируемую дату следующего визита. Вся переписка хранится в файле исследователя и в файле Спонсора.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма отчета об инициирующем визите (образец)

Приложение 2. Письмо-уведомление об инициирующем визите (образец)

Приложение 3. Письмо по итогам инициирующего визита (образец)

Приложение 4. Форма проверки готовности старта исследования (образец)

Приложение 5. Форма журнала учета посещений исследовательского центра (образец)

Приложение 6. Форма распределения обязанностей (образец)

Приложение 7. Форма учёта тренингов персонала ИЦ (образец)

Приложение 8. Журнал скрининга и рандомизации пациентов (образец)

Приложение 9. Журнал идентификации субъектов исследования (образец)

Приложение 10. Форма соглашения о первичных данных (образец)

Приложение 11. Журнал регистрации НЯ (образец)

Приложение 12. Журнал регистрации СНЯ (образец)

Приложение 13. Журнал регистрации отклонений от протокола (образец)

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Визит закрытия центра

Номер СОП: СОП-КИ-04

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-04, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Определить процедуры по планированию, подготовке, проведению закрывающего визита в исследовательский центр и подготовке отчёта о проведённом визите.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Порядок подготовки, проведения и отчетности о визите закрытия исследовательского центра.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура

1. ОБЯЗАННОСТИ

Менеджер проекта

Одобряет проведение визита закрытия, контролирует подготовку и проведение визита, одобряет отчет о визите закрытия.

Монитор

Планирует и проводит закрывающий визит в соответствии с требованиями GCP, протокола, мониторингового плана и данной СОП, документирует проведение визита в отчете о визите закрытия. Обеспечивает завершение исследования в центре, надлежащее оформление и архивирования всей документации, забор из центра всех необходимых документов / материалов / препаратов, информирование ЛЭК.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

Основные цели закрывающего визита -- подтвердить готовность центра к закрытию, обеспечить надлежащее оформление и архивирование документов в центре, подтвердить и/или обеспечить забор из центра всех документов / препаратов / материалов КИ, обсудить с исследователями их обязанности после окончания исследования, задокументировать завершение исследования в центре.

Если на визите не удалось полностью выполнить все задачи, центр не может считаться закрытым и, после информирования Спонсора, должен планироваться еще один визит закрытия для подтверждения готовности центра к закрытию.

Планирование визита закрытия

Визиты закрытия должны осуществляться в соответствии с мониторинговым планом, как правило -- после очистки данных и закрытия базы данных, а также после проведения менеджером проекта сверки полученных сообщений о СНЯ. По требованию Спонсора закрытие может происходить в другой момент.

Монитор заблаговременно согласует дату визита с исследователями после получения одобрения визита от менеджера проекта.

Визит должен планироваться так, чтобы после визита в центре не осталось нерешенных вопросов, все материалы/документы/препараты были забраны, документы были заархивированы. Крайне важно присутствие всех ключевых членов исследовательской команды.

Как правило, до визита необходимо обеспечить забор препаратов, материалов и оборудования из центра (как применимо).

Подготовка к визиту закрытия

Не менее, чем за 3 календарных дня до визита монитор направляет в центр подтверждающее письмо. Монитор убеждается, что все документы / материалы исследования / препараты забраны из центра, и что все вопросы были разрешены / будут разрешены на визите.

Перед проведением закрывающего визита необходимо напомнить исследователю о необходимости уведомления ЛЭК о завершении исследования в центре и сообщения результатов исследования в ЛЭК.

Проведение визита закрытия

Финализация документов.

Перед архивированием файла исследователя, монитор должен убедиться, что все документы финализированы:

• Поставлены все закрывающие подписи

• Проставлено общее число страниц

• Свободные поля перечеркнуты

• Все исправления сделаны в соответствии с GCP, подписаны, датированы и объяснены

• Сделаны копии всех финализированных документов.

• Монитор должен убедиться, что оригиналы и копии распределяются между файлами должным образом

Файл исследователя

Монитор проводит финальную проверку файла исследователя и контролирует финализацию всех соответствующих документов, в том числе:

• Лист распределения обязанностей

• Лист идентификации субъектов -- не копируется и не забирается из центра!

• Лист скрининга

• Лист рандомизации

• Журнал визитов монитора

• Журналы учета препарата и материалов исследования / биообразцов

• Журналы контроля температуры хранения препаратов и материалов исследования / биообразцов

Также монитор проводит:

• Проверку списка субъектов и его готовности к архивации

• Проверку наличия всех подписанных информированных согласий

• Проверку наличия копий всех ИРК и первичных данных на каждого пациента

• Проверку наличия всей документации и отчетов о СНЯ

• Проверку подачи всей необходимой информации в ЛЭК

Монитор на визите закрытия центра убеждается, что соблюдены все требования по ведению и архивированию файла в центре. Монитор проверяет файл на наличие всей необходимой документации, подробно заполняя список всех документов, находящихся в файле. При необходимости монитор вкладывает соответствующие примечания. Список документов файла исследователя должен быть подписан монитором и главным исследователем. Копия списка вкладывается в файл исследователя перед архивированием, оригинал помещается монитором в файл Спонсора.

Исследуемые препараты и материалы

Монитор проверяет, что весь остаток ИП был забран из центра/ утилизирован, все документы по учету ИП финализированы и забраны для файла Спонсора, в файл Исследователя помещены финальные копии. В случае уничтожения ИП в центре, должны быть собраны подтверждающие документы.

Монитор проверяет, что все материалы (включая биообразцы) оборудование были забраны из центра, документы финализированы.

При необходимости монитор контролирует на визите забор из центра остатков ИП / материалов / оборудования. Вся документация по забору должна быть помещена в файлы исследования.

Уведомление ЛЭК

Исследователь обязан отправить письмо с уведомлением об окончании исследования и результатами исследования в ЛЭК. Подтверждающая документация должна быть вложена в файл Исследователя, а копия забрана для файла Спонсора.

Другое

Монитор проверяет, что все необходимые платежи исследователям / организации перечислены, получение подтверждено.

Монитор напоминает исследователю, что возможно проведение аудитов Спонсора, а также регуляторных инспекций, и что исследователь обязан незамедлительно известить об этом Спонсора.

Архивация Файла Исследователя

Все документы, связанные с исследованием, должны храниться в архиве не менее 15 лет, такое требование указывается в договоре с организацией. Если в договоре со Спонсором указан другой срок, документы должны храниться в течение этого срока.

Не допускается уничтожение документов без письменного согласия Спонсора.

Документы, подлежащие архивации, должны быть помещены в коробы, опечатанные и маркированные со всех сторон. Маркировка должна содержать как минимум следующую информацию:

• Название исследования и номер исследования

• Идентификация спонсора и исследователя в центре

• Дата архивации и срок хранения.

После финальной проверки документов исследования, подготовке к архивированию монитор исследования должен согласовать список документов для архивирования в КЦ (количество томов файла Исследователя, экземпляров ИРК, информированных согласий, медицинских историй и др.). Оригинал формы забирается из клинического центра и помещается в файл Спонсора.

Место нахождения архива должно быть указано в отчете, а любое изменение места хранения должно быть сообщено Спонсору, о чем монитор информирует.

Отчетность о визите

В течение не более 5 рабочих дней после визита монитор готовит и отправляет менеджеру проекта отчет о проведенном визите, в котором документирует все существенные наблюдения, аспекты коммуникации с исследователем.

Менеджер проекта проверяет отчет и дает рекомендации по корректировке, в случае необходимости. Отчет должен быть финализирован, подписан и датирован монитором и менеджером проекта в течение 10 рабочих дней с момента проведения визита.

Отчеты мониторинга в исследовательском центре следует своевременно направлять Спонсору для информирования (в течении 10 рабочих дней, если иное не указано в договоре со Спонсором). Подписанный скан отчёта помещается в соответствующий раздел файла Спонсора.

Сроки и процедура создания и одобрения отчета могут быть изменены в соответствии с мониторинговым планом и/или договором со Спонсором. Форма отчета может быть адаптирована менеджером проекта под требования протокола, что указывается в мониторинговом плане.

Письмо о проведенном визите закрытия

Монитор направляет Главному Исследователю Письмо о проведенном закрывающем визите в течение 10 рабочих дней с момента проведения визита. Письмо содержит описание основных действий, выполненных на визите. Вся переписка хранится в файле Исследователя и файле Спонсора (исследователь при возможности должен поместить письмо в файл).

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма отчёта о закрывающем визите (образец).

Приложение 2. Письмо-уведомление о закрывающем визите (образец).

Приложение 3. Форма об архивации.

Ведение документации КИ

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Ведение документации клинического исследования

Номер СОП: СОП-КИ-05

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-05, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Определить структуру Основного файла исследования (файла Спонсора) и файла Исследователя (центра), требования к нему и правила обращения с ним, чтобы обеспечить надёжное и организованное хранение документов по исследованию.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Описание структуры и содержание файлов исследования (файла Спонсора и файла Исследователя), порядок их создания, ведения и хранения.

Глава 8 "Основные документы для проведения клинического исследования" ICH GCP устанавливает требования к ведению документации исследования до, во время, и после проведения клинической части исследования: «Основными документами являются те документы, которые вместе или по отдельности позволяют оценить проведение исследования и качество полученных данных. Эти документы служат доказательством соблюдения исследователем, Спонсором и монитором стандартов надлежащей клинической практики (GCP) и нормативных требований».

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура

1. ОБЯЗАННОСТИ

Менеджер проекта {#менеджер-проекта .list-paragraph}

Отвечает за ведение файла Спонсора (основная часть -- часть 1) на всех этапах проекта, поручает монитору и контролирует ведение файла Спонсора (документация по клиническим центрам -- часть 2) (или отдельных частей) на определенных этапах проекта.

Отвечает за передачу файла Спонсору в конце исследования или архивирование (в соответствии с договором).

Монитор {#монитор .list-paragraph}

Отвечает за ведение файла Спонсора в соответствии с поручением менеджера проекта, отвечает за ведение файлов для соответствующих центров.

Формирует файл исследователя для отправки в центр до инициации, контролирует ведение файла исследователя исследователями на мониторинговых визитах и его архивирование.

Отдел обеспечения качества {#отдел-обеспечения-качества .list-paragraph}

Проверка ведения файлов исследования в случае проведения аудитов.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

Все документы проекта хранятся в файлах исследования:

Файл Спонсора (Основной файл исследования)

Хранится в офисе компании Спонсора/КИО, ведется в соответствии с утвержденным содержанием. Состоит из:

• Общей части -- общая документация по проекту.

Ведется менеджером проекта, создается после заключения договора со Спонсором. Ведение может быть передано монитору на любом этапе проекта.

• Центр-специфичной части -- документация, специфичная для исследовательских центров. Ведется монитором центра, создается после одобрения центра. В случае многоцентровых исследований создается отдельный файл для каждого центра\исследователя.

Файл исследователя (файл ИЦ)

Формируется монитором до открытия центра, ведется в соответствии с утвержденным содержанием в центре во время исследования, во время закрытия центра файл архивируется.

В центре файл ведется исследователями, монитор проверяет файл на каждом визите, дополняет необходимыми документами.

Проверка файлов

Проверка файлов осуществляется в порядке, установленном данной СОП с помощью проверочного списка, в который вносится все находящиеся в файле документы с номерами версий и датами, а также комментарии (при необходимости). Данная форма может быть адаптирована менеджером проекта под проект-специфичное содержание.

Ведение файлов КИ

Общие требования к ведению файлов исследования

Требования к документам в файле исследования

Документы должны помещаться в файлы своевременно (по мере их появления)

Документы исследования должны:

• Соответствовать применимым юридическим и регуляторным требованиям.

• Быть четко написанными, аккуратными с учетом цели и назначения

• Быть датированными с указанием версии (если применимо) и иметь ссылку на автора или источник

• Быть одобренными, подписанными и датированными соответствующими лицами (если применимо)

Все папки файлов должны иметь идентификацию (номер проекта, название Спонсора, название препарата).

Формат документов

Все документы собираются в бумажном виде. Файлы Спонсора и Исследователя содержат оригиналы документов, если иное не сказано в мониторинговом плане / нормативных требованиях и т.д. (например, оригиналы договоров)

Все документы собираются в одном экземпляре (если не требуется иначе), кроме хронологически отличающихся версий документа (например, копии журналов, сделанные на разных визитах).

Все копии должны быть подписаны и датированы лицом, сделавшим копию.

Все документы собираются в хронологическом порядке, при этом сверху находятся документы с самой поздней датой.

Недочёты документов

Если в документах файла имеются недочёты / несоответствия, противоречивые данные, или требуемые документы отсутствуют, необходимо объяснить имеющиеся недочёты в форме «Примечание», которая вкладывается в соответствующую секцию файла.

Правила ведения записей и внесения исправлений

Вся информация фиксируется параллельно с совершаемыми действиями. Записи, сделанные от руки, должны быть разборчивыми, при этом используются авторучки (не использовать карандаши и водорастворимые чернила).

Все исправления в документе должны позволять отслеживать изменения (перечеркивание неверной информации одной линией), быть подписаны, датированы и объяснены (при необходимости) лицом, сделавшим исправление.

Использование форм и приложений к СОП

Для создания документов и ведения записей должны использоваться соответствующие приложения к СОП, если они есть. При этом должны использоваться формы действующих версий.

Могут создаваться проект-специфичные версии документов. Менеджер проектов отвечает за создание и своевременное обновление форм в соответствии с требованиями СОП и законодательства, а также распространение актуальных версий среди членов команды проекта.

Регуляторные документы

Как в файле Спонсора, так и в файле Исследователя должны находиться нормативные документы, регулирующие проведение клинического исследования. В случае, если в офисе компании и/или исследовательском центре есть центральный файл с регулирующими документами, допускается вложить в файл список регулирующих документов с пояснением. Монитор отвечает за проверку полноты и корректности документов, представленных в центральном файле как в офисе компании, так и в центре.

Требования Спонсора

Если определено в договоре со Спонсором, файл Спонсора может вестись по СОП Спонсора, либо в соответствии с содержанием, утвержденным Спонсором для данного проекта.

Также в договоре определяется, какие документы подлежат отправке Спонсору во время исследования:

• Документы -- перечень и требования к ним (в т.ч. используемые формы)

• Копии (сканы) / оригиналы

• Сроки отправки

• Иные требования

Менеджер проекта отвечает за предоставление корректных версий документов.

Надлежащее ведение документации

При ведении документации необходимо придерживаться принципов, которые были впервые описаны US-FDA в виде требований к данным, обозначаемым как ALCOA (предметные, разборчивые, одновременные, оригинальные и точные). Они были адаптированы Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ). Эти критерии эволюционировали со временем. EMA добавила еще несколько принципов для описания качеств хорошей исходной документации, особенно для электронной документации.

В совокупности необходимо придерживаться следующих требований к данным КИ:

+-------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | A | Attributable / Предметные | Должно быть понятно, кто документировал данные. | +=======+===================================+=============================================================================================================================================================================================================================================================================+ | L | Legible / Разборчивые | Читаемые, подписи идентифицируются. | +-------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | C | Contemporaneous / | Информация должна быть задокументирована в правильные временные рамки вместе с потоком событий. Если клиническое наблюдение не может быть введено после его изготовления, необходимо записать хронологию. Допустимая величина задержки должна быть определена и обоснована. | | | | | | | своевременные, одновременные | | +-------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | O | Original / Оригинальные | Оригинал, если не оригинал, должен быть точной копией; первая запись, сделанная соответствующим лицом. У следователя должен быть оригинальный исходный документ. | +-------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | A | Accurate / Точные | Точное, последовательное и реальное представление фактов. | +-------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | E | Enduring / Выносливые | Долговечные | +-------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | A | Available and accessible/ | Легко доступные для обзора лечения и во время проверок. Документы должны быть предоставлены в разумные сроки. | | | | | | | Доступные | | +-------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | C | Complete / Полные | Завершенные до этого момента. | +-------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | C | Consistent / | Постоянно демонстрировать требуемые атрибуты. | | | | | | | Последовательные | | +-------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | C | Credible / | На основе реальных и достоверных фактов. | | | | | | | Заслуживающие доверия | | +-------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | C | Corroborated / Подтвержденные | Данные должны подкрепляться доказательствами. | +-------+-----------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Ведение файла Спонсора

Создание файла Спонсора

Менеджер проекта отвечает за создание файла Спонсора после заключения договора со Спонсором в соответствии с утвержденным содержанием.

Хранение файла Спонсора

Во время проведения исследования файл Спонсора должен храниться в надежном месте с ограниченным доступом. Доступ к файлу Спонсора допускается только для:

• Команды проекта (менеджер проекта, монитор(ы) и т.д.) и другие авторизованные сотрудники компании

• Авторизованного персонала Спонсора (по предварительному согласованию)

• Представителей регуляторных органов и иных лиц в соответствии с законодательством РФ

• Независимых аудиторов (в рамках соглашений компании / Спонсора по соответствующим процедурам)

Ведение фйла Спонсора

Менеджер проекта отвечает за ведение [основной части]{.underline}, монитор отвечает за ведение центр-специфичной части для соответствующих центров. Менеджер проекта может передать обязанность по ведению [основной части]{.underline} монитору на любом этапе проекта. Менеджер проекта несет общую ответственность за ведение файла Спонсора.

По мере необходимости, на любом этапе ведения проекта (а также во время внутренних аудитов) может осуществляться проверка файла с помощью проверочного списка.

Передача / архивирование файла Спонсора

В конце исследования перед архивированием/передачей файла Спонсора монитор под контролем менеджера проекта проверяет содержание с помощью проверочного списка, подробно перечисляя все документы, находящиеся в файле (с указанием названия, дат, версий и т.д.). Содержание файлов исследования согласовывается со Спонсором.

После завершения исследования (не ранее передачи Спонсору одобренного финального отчета) файл Спонсора передается Спонсору для долгосрочного хранения, либо, если предусмотрено договором, архивируется. Составляется акт приема-передачи (в случае передачи файла Спонсору), либо подтверждающие документы.

Ведение файла исследователя

Создание файла исследователя

Монитор создает файл Исследователя в соответствии с утвержденным содержанием в рамках подготовки центра к открытию по соответствующим СОП.

Монитор организует отправку файла в центр (доставка должна быть документально подтверждена), и проверяет комплектность на инициирующем визите и при каждом мониторинговом визите.

Хранение и ведение файла исследователя

Монитор должен на этапе отбора центра и при проведении визита открытия убедиться в возможности центра хранить (в т.ч. долгосрочно) и вести документы в соответствии с требованиями данной СОП, GCP, протокола и иных требований. В центре файл хранится в надежном месте с ограниченным доступом, который должен быть предоставлен только следующим лицам:

• Авторизованным сотрудникам центра (команда исследователей)

• Авторизованным сотрудникам компании (монитор, менеджер проекта и др.) -- в рамках мониторинга / аудита.

• Авторизованным представителям Спонсора -- в рамках ко-мониторинга / аудита

• Представителям регуляторных органов и иным лицам в соответствии с законодательством РФ

• Независимым аудиторам (в рамках соглашений компании / Спонсора по соответствующим процедурам)

Монитор должен проинформировать исследователей о необходимости согласования любых изменений в порядке ведения/хранения файла.

Монитор отвечает за проверку ведения файла, а также за своевременное предоставление документов в/из файла Спонсора.

Архивирование файла исследователя

Процедуры архивирования файла исследователя описаны в СОП «Визит закрытия центра» в ее текущей версии.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Содержание Основного файла исследования (Спонсора)

Приложение 2. Содержание файла исследовательского центра

Приложение 3. Форма проверки содержания Основного файла исследования (Спонсора)

Приложение 4. Форма проверки содержания файла исследовательского центра

Завершение КИ

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Завершение исследования

Номер СОП: СОП-КИ-06

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-06, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Определить процедуры по порядку завершения проекта клинического исследования.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Порядок завершения проекта КИ от момента закрытия центров и подготовки финального отчета.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура

1. ОБЯЗАННОСТИ

Менеджер проекта {#менеджер-проекта .list-paragraph}

Отвечает за осуществление завершения проекта и контролирует основные активности, например: подача финального отчета в регуляторные органы, проведение визитов закрытия центров, уничтожение/передача остатков ИП / материалов, перемещение документов КИ в место итогового хранения (передача Спонсору, архивация), завершение договора со Спонсором и третьими сторонами, составление внутреннего отчета о проекте.

Менеджер по обработке данных {#менеджер-по-обработке-данных .list-paragraph}

Осуществляет управление данными клинических исследований от начала проекта и до его финализации. Отвечает за процедуру управления уточняющими запросами, финальную чистку данных и их выгрузку.

Монитор {#монитор .list-paragraph}

Осуществляет подготовку и закрытие исследовательских центров, готовит файлы исследования к архивированию.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

Основными целями этапа завершения проекта КИ является подача финального отчета в регуляторные органы, проведение визитов закрытия центров, уничтожение/передача остатков ИП / материалов, перемещение документов КИ в место итогового хранения (передача Спонсору, архивация), завершение договора со Спонсором и третьими сторонами.

Основные процессы на этапе завершения КИ

На стадии завершения проекта, менеджер проекта координирует процессы финализации данных исследования и закрытия базы данных.

После окончательного закрытия базы данных, менеджер проекта проводит сверку полученных сообщений о СНЯ.

Параллельно мониторы готовят исследовательские центры к закрытию: готовят документы к архивации, организуют финальный учет и вывоз из центров ИП / материалов, и т.д.

После успешного закрытия базы данных и проведения сверки полученных сообщений о СНЯ, менеджер проекта одобряет проведение визитов закрытия центров.

После закрытия базы данных, проводится статистическая обработка данных, готовится финальный отчет об исследовании. Финальный отчет подается в МЗ РФ ответственной по договору стороной:

• Силами КИО

• Спонсором (менеджер проекта организует передачу финального отчета Спонсору с получением подтверждающих документов о передаче, например, акта)

[Отчет об исследовании должен быть подан не позднее 3 месяцев со дня завершения КИ.]{.underline}

Уведомление регуляторных органов о завершении исследования

Ответственная сторона за уведомление регуляторных органов о завершении КИ должна быть согласована со Спонсором (подача в МЗ формы Сообщения о завершении КИ), решение должно быть отражено в договоре и плане проекта.

[Датой завершения считается дата, указанная в Разрешении на проведение КИ, выданном МЗ РФ.]{.underline}

[Если отчет о клиническом исследовании подается в МЗ РФ до наступления указанной даты завершения, датой завершения считается дата, определенная Спонсором и наступившая после закрытия всех центров. При этом с центрами необходимо заранее договориться об определенной дате с тем, чтобы в день завершения КИ все центры подписали соответствующую форму (при необходимости).]{.underline}

В срок, не превышающий пяти рабочих дней со дня завершения, приостановления или прекращения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, сообщение об этом направляется Компанией (если иначе не согласовано со Спонсором, в уполномоченный федеральный орган исполнительной власти по установленной им форме.

Форма сообщения о завершении, приостановлении или прекращении КИ лекарственного препарата для медицинского применения должна содержать:

• Информацию о медицинской организации или медицинских организациях, проводивших данное исследование;

• Описание данного исследования;

• Данные исследователя (фамилия, имя, отчество, место работы, занимаемая должность, специальность, стаж работы по программам КИ лекарственных препаратов, перечень КИ лекарственных препаратов, в которых он принимал участие (периоды участия) в качестве исследователя или со-исследователя);

• Результат данного исследования (завершение, приостановление или прекращение данного исследования с указанием их причин и влияния на оценку его результатов, общую оценку риска и ожидаемой пользы от применения исследуемого лекарственного препарата, а также предполагаемые дальнейшие действия).

Монитор отвечает за сбор формы от всех центров в указанный срок, а также за информирование исследователей о необходимости помещения копии формы в документы исследования.

Менеджер проекта отвечает за передачу форм Спонсору / подачу форм в МЗ РФ.

Уничтожение / передача ИМП / материалов КИ

Менеджер проекта отвечает за организацию передачи Спонсору остатков ИП со склада, либо за уничтожение остатком ИП (как применимо по договору со Спонсором. Остатки материалов КИ могут быть переданы Спонсору, либо уничтожены (согласно договору, со Спонсором).

Документы об уничтожении и/или о передаче помещаются в файл Спонсора.

Передача документов КИ

Проверка содержимого файла Спонсора

Монитор:

• Проверяет наличие всех документов в файле Спонсора

• Дополняет файл необходимыми документами

• Готовит примечания, где требуется

• Заполняет проверочный список файла, указывая каждый документ; где применимо, необходимо указывать номер и дату документа, номер и дату версии, иные значимые комментарии (например, если какой-либо документ имеет повреждения/неполноценен).

Форма одобряется менеджером проекта в 3 экземплярах:

• 1 остается в компании

• 1 передается Спонсору

• 1 вкладывается в файл Спонсора

Проверочные листы файлов исследования отправляется Спонсору для согласования по электронной почте. После одобрения документа внутри компании скан отчета с подписями монитора и проектного менеджера направляется Спонсору. Полученный по электронной почте скан с подписью Спонсора помещается в соответствующий раздел файла.

Передача документов

В договоре со Спонсором должно быть определено, какая сторона отвечает за долговременное хранение (архивирование) документов после завершения КИ.

• Если в договоре указано, что компания обязана обеспечить хранение документов в течение 25 лет (или более) -- менеджер проекта отвечает за перемещение документов в архив. Документы не должны уничтожаться без письменного разрешения Спонсора.

• Если в договоре указано, что документы передаются Спонсору (либо обязанность по хранению не приписана ни одной из сторон) -- менеджер проекта обеспечивает передачу файла Спонсору. При этом должен быть оформлен акт приема-передачи (или аналогичный документ), подтверждающий передачу файла Спонсору в 2 экземплярах (для компании и Спонсора). Также в акте указывается, что компания будет конфиденциально хранить основную информацию о ходе проекта (Внутренний отчет о проекте)

К акту должна быть приложен проверочный список файла, который должен являться неотъемлемой частью акта и быть подтвержденной Спонсором.

После передачи файла Спонсору, в компании остаются оригиналы непередаваемых документов в бухгалтерии (договоры, акты, и т.д.)

Закрытие договоров

Менеджер проекта отвечает за закрытие договора со Спонсором и с третьими сторонами:

• Контроль осуществления финальных платежей и окончательного расчета

• Контроль подписания всех подтверждающих и зарывающих документов (акты, и т.д.)

• Обсуждение взаимных обязанностей после завершения договоров

• ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Без приложений.

Обращение с исследуемым препаратом

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Обращение с исследуемым препаратом

Номер СОП: СОП-КИ-07

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-07, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Описать требования и процедуры, относящиеся к поставке исследуемых лекарственных препаратов в исследовательские центры и контролем за их обращением, а также минимальные требования к обращению со вспомогательными препаратами, используемыми в клинических исследованиях.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Порядок получения исследуемого медицинского препарата от Спонсора, взаимодействие с поставщиком логистических услуг, доставку ИП в исследовательские центры, использование (хранение, учет, распределение и возврат) ИП в исследовательских центрах, возврат ИП из исследовательских центров и передача использованного ИП Спонсору / на уничтожение.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура

1. ОБЯЗАННОСТИ

Менеджер проекта {#менеджер-проекта .list-paragraph}

Отвечает за согласование использования ИП в проекте, организацию ввоза ИП, одобрение отправок ИП. Управляет обращением ИП на протяжении всего проекта, согласовывает перемещение ИП (включая передачу на уничтожение).

Монитор {#монитор .list-paragraph}

Обеспечивает своевременную отправку ИП в исследовательские центры, контроль поступления, учета, хранения, распределения и возврата ИП в центрах в соответствии с регуляторными требованиями и протоколом. Проводит финальный учет ИП в центре и организует забор ИП из центра.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

Передача ИП {#передача-ип .list-paragraph}

Факт передачи ИП от Спонсора компании, от компании третьим лицам (в том числе исследовательским центрам), и обратно, должен быть задокументирован.

Должны оформляться акты приема-передачи ИП, либо Товарно-транспортная накладная (ТТН) по форме перевозчика. Акты должны быть подписаны уполномоченными лицами обеих сторон.

Управление поставками ИП

В договоре со Спонсором должно быть определено, кто (Спонсор или компания) отвечают за управление ИП во время КИ. В зависимости от договора, компании может быть делегировано:

• Организация ввоза ИП

• Хранение и/или перемаркировка ИП на складе (логистическое депо)

• Доставка ИП в исследовательские центры

• Забор ИП из центров

• Уничтожение ИП

В случае, если все или часть данных обязанностей делегированы компании, менеджер проекта отвечает за подбор поставщика логистических услуг для использования в проекте и согласование со Спонсором.

В мониторинговом плане должно быть указано, кто отвечает за логистику ИП, контакты поставщика услуг, определены использующиеся процедуры.

Для поставок/возврата/перемаркировки/уничтожения ИП используются соответствующие процедуры поставщика услуг компании.

Монитор должен проверить факт доставки ИП в исследовательский центр под контролем условий транспортировки (в сопровождении температурного датчика) и помещение его в зону карантина до подтверждения возможности его использования.

Менеджер проекта должен запросить у поставщика услуг документацию, о соблюдении необходимых условий во время хранения на складе поставщика и доставки в исследовательский центр. Представленные документы оцениваются монитором на предмет соблюдения условий хранения, передаются в исследовательский центр, после чего, при соответствии всем требованиям, доставленный ИП может быть использован в соответствие с Протоколом.

Инструкции по обращению с ИП

Должны быть разработаны проект-специфичные инструкции по обращению с ИП для сотрудников исследовательского центра и/или монитора. Инструкции могут быть включены в состав протокола, либо быть отдельным документом.

Менеджер проекта отвечает за составление инструкций, либо запрашивает их у Спонсора (как применимо по договору).

Действия при нарушении условий хранения ИП / повреждении ИП

Менеджер проекта должен получить от Спонсора (или уполномоченного представителя) инструкции к действию в случае нарушения условий хранения ИП (при транспортировке, хранении в центре), а также в случае обнаружения повреждения ИП.

В случае нарушения условий доставки ИП в исследовательский центр, ИП должен быть помещен отдельно от остального ИП (необходимо однозначно идентифицировать данное место хранения) и не должен использоваться до получения письменного подтверждения со стороны уполномоченного представителя Спонсора. ИП не должен использоваться в случае его повреждения.

Монитор немедленно сообщает менеджеру проекта, а менеджер проекта передает уполномоченному сотруднику Спонсора всю информацию (сведения о доставке, температурные логи, фотографии поврежденного ИП).

Письменные указания Спонсора передаются монитором в исследовательский центр. В случае, если ИП не может использоваться, он подлежит возврату и/или уничтожению.

Отзыв серии ИП

В случае получения информации об отзыве ИП, менеджер проекта немедленно (по телефону, дублируя письмом) извещает исследовательские центры о необходимости прекратить использование ИП, совместно с сотрудниками Спонсора разрабатывает письменные инструкции по отзыву для распространения монитору и в исследовательские центры.

В зависимости от причины отзыва и согласно требованиям Спонсора и особенностям протокола КИ, исследователи могут быть проинформированы о необходимости:

• Прекратить распределение ИП субъектам КИ

• Поместить ИП в карантин (отдельно от остального ИП с однозначной идентификацией)

• Проинструктировать субъектов вернуть ИП на текущем визите

• Немедленно связаться с субъектами и проинструктировать их прекратить прием ИП

• Назначить внеочередные визиты субъектов для возврата ИП и выдачи другого (другой серии, либо замещающего препарата)

Вся информация должна быть задокументирована в Файле исследователя, а также в первичной документации субъектов. Исследователи должны проинформировать ЛЭК в соответствии с требованиями ЛЭК.

Монитор обеспечивает соблюдение исследователями применимых требований.

Получение ИП от Спонсора

Менеджер проекта отвечает за расчет требуемого количества ИП и передачу данных Спонсору.

Если ИП передается от Спонсора на склад -- прием ИП документируется в соответствии с процедурами склада. Также оформляется акт приема-передачи ИП от Спонсора компании, либо Товарно-транспортная накладная (ТТН) по форме перевозчика.

Сотрудники склада передают менеджеру проекта информацию и документы о поставке ИП. Менеджер проекта получает в письменном виде (по электронной почте) подтверждение от сотрудников склада о целостности доставленного ИП, соблюдения условий доставки. Без подтверждения не должна осуществляться дальнейшая отправка ИП в центры!

Вся информация о получении ИП от Спонсора хранится в Файле Спонсора.

Закупка ИП

Менеджер проекта отвечает за расчет требуемого количества, закупаемого ИП и передачу данных поставщику услуг для осуществления закупки.

Закупленный ИП должен быть промаркирован на складе до отправки в центры.

Отправка ИП в исследовательские центры

Первая отправка ИП может осуществляться только после утверждения первой отправки менеджером проекта.

После утверждения менеджером проекта первой отправки ИП в центр, монитор связывается с сотрудниками склада / представителями Спонсора и в письменном виде (по электронной почте) сообщает сведения о требуемой поставке (адрес центра, время, количество ИП, контактные лица).

Монитор проверяет осуществление поставки и соблюдение требований к транспортировке ИП (температурный режим, целостность упаковки) на визите открытия центра и оформляет акт приема-передачи ИП в исследовательский центр (в 2 экземплярах для файла Спонсора и файла исследователя), либо проверяет наличие оформленных актов / ТТН по форме грузоперевозчика / отправителя.

Хранение, учет и распределение ИП в исследовательских центрах

1. Получение и хранение ИП

Получение исследователем ИП должно документироваться в соответствующей форме логистической компании, при этом должно быть указано соблюдены ли условия доставки ИП (контроль температуры), верное количество ИП и целостность упаковки. Оригинал формы хранится в файле Исследователя, копия передается монитору на визите. Также должны составляться документы о передаче препарата: акты приема-передачи, либо ТТН по форме перевозчика.

Данные о полученном ИП вносятся ответственными сотрудниками центра в Журнал учета ИП, который проверяется монитором во время визитов. Монитор проверяет условия хранения, срок годности и остатки ИП на каждом визите.

ИП должен храниться в помещении с ограниченным доступом и контролируемыми условиями (температура, влажность) в соответствии с требованиями протокола и/или инструкций ответственными сотрудниками центра (в соответствии с распределением обязанностей), что должно подтверждаться соответствующей документацией (место и условия хранения ИП должны быть согласованы с центром монитором на визите оценки).

Должны вестись журналы контроля температуры.

1. Учет и распределение ИП субъектам исследования

ИП выдается субъектам КИ в соответствии с протоколом КИ и фиксируется в первичной документации субъектов.

Документирование выдачи ИП зависит от типа КИ.

КИ I фазы/БЭ

Учет, выдача ИП субъектам и прием ИП производится в соответствии с Протоколом КИ и СОП исследовательского центра (если применимо) и фиксируется в Журнале учета и распределения ИП; также могут применяться логи в соответствии с СОП центра и/или Протоколом исследования.

Возвращённый/неиспользованный ИП должен храниться в надежном месте до тех пор, пока монитор не произведет окончательный учет всего возвращенного субъектами использованного / неиспользованного ИП, монитор документирует учет в журнале учета ИП.

Главный исследователь подписывает форму после проведения окончательного учета.

Многоцентровые исследования (II-IV фаза)

Учет, выдача и возврат субъектами ИП фиксируется в журналах учета ИП и журналах распределения ИП. Исследователь должен проинструктировать субъекта о правильном использовании ИП, а также о необходимости вернуть все упаковки ИП (использованные и неиспользованные) исследователю. Номера выданных упаковок ИП должны быть записаны в ИРК и в первичной документации субъекта. Если применимо, номер субъекта (и номер визита) пишется на упаковке ИП, выданного ему.

1. Обязанности монитора во время клинической части КИ в исследовательском центре по контролю и учету ИП

2. Проверяет документы на каждом визите и сравнивает с остатками ИП и/или возвращенным ИП. Любые несоответствия должны быть обсуждены с сотрудниками центра и задокументированы.

3. Делает копии журналов учета и распределения ИП на каждом визите, а при закрытии центра -- забирает оригиналы для файла Спонсора (в файле Исследователя остаются копии).

4. Собирает всю прочую документацию по поставкам хранению и учету ИП в центре.

5. Контролирует остатки ИП в центре, сроки годности и (при необходимости) организует дополнительные поставки ИП.

6. Контролирует распределение ИП субъектам в соответствии с рандомизационной схемой (или как применимо), проверяет документацию по рандомизации.

7. Проверяет документирование всей информации о распределении ИП субъектам, использовании и возврате ИП субъектами в первичной документации и ИРК.

8. Документирует всю информацию об ИП в центре в мониторинговые отчеты, контролирует разрешение вопросов после визита.

Возврат ИП из исследовательских центров

1. Возврат ИП из исследовательских центров

После окончания участия субъектов КИ в центре, монитор проводит финальный учет ИП в центре (документируется в журнале учета) и упаковывает (включая маркировку) ИП для отправки его на склад. Любые расхождения должны быть задокументированы исследователями и подтверждены монитором. Монитор упаковывает остатки ИП и маркирует коробку:

• Номер протокола

• Название Спонсора и КФИ

• Название препарата и количество в коробке

• Номер и название центра, ФИО Главного Исследователя

• Дата упаковки

Монитор отправляет запрос на отправку ИП на склад, либо менеджер проекта отправляет запрос на возврат Спонсору (как применимо). Также оформляются акты приема ИП из исследовательского центра (если применимо) и передачи Спонсору (если препарат возвращается Спонсору, а не уничтожается поставщиком услуг), либо оформляются ТТН по форме перевозчика.

1. Уничтожение ИП

В договоре со Спонсором должно быть установлено, кто отвечает за уничтожение ИП. Если компания отвечает за уничтожение ИП, соответствующая документация хранится в файле Спонсора. Как правило, ИП может быть уничтожен после подачи отчета об исследовании, уничтожение ИП должно быть письменно согласовано со Спонсором.

Если установлено требованиями Спонсора, в исключительных случаях ИП может быть уничтожен в исследовательском центре в соответствии с законодательством и процедурами исследовательского центра и/или инструкциями Спонсора. Документация передается в файлах исследования.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма проверки готовности отправки препарата в центр (образец)

Приложение 2. Форма получения и возврата препарата (образец)

Приложение 3. Форма журнала учёта температуры хранения ИП (образец)

Приложение 4. Форма учета и распределения препарата в центре (образец)

Обращение с материалами КИ

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Обращение с материалами клинического исследования

Номер СОП: СОП-КИ-08

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-08, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Описать требования и процедуры, относящиеся к обращению с материалами в клиническом исследовании.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Порядок закупки, распределения в центры, хранения и обращения с материалами КИ при проведении исследований. Данная СОП применима также к документам (в части отправки документов в исследовательский центр) и биологическим образцам (например, плазмы крови).

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура

1. ОБЯЗАННОСТИ

Менеджер проекта {#менеджер-проекта .list-paragraph}

Отвечает за согласование использования материалов КИ, организацию закупки, одобрение отправок. Управляет обращением материалов на протяжении всего проекта, согласовывает перемещение материалов (включая передачу на уничтожение, либо на анализ биообразцов).

Монитор {#монитор .list-paragraph}

Обеспечивает своевременную отправку материалов в исследовательские центры, контроль поступления, учета, хранения, распределения и возврата материалов в центрах в соответствии с регуляторными требованиями и протоколом.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Материалы КИ

К материалам КИ относятся:

• Документы для отправки в исследовательские центры (например, Файл исследовательского центра, комплект информированных согласий и страховых полисов, и т.д.)

• Расходные материалы (например, пробирки для биообразцов, пипетки, тесты на беременность, тесты на наркотики, тесты на алкоголь, держатели для пробирок, сухой лед и т.д.)

• Оборудование (центрифуги, холодильники)

• Биологические образцы

В договоре со Спонсором должно быть определено, кто (Спонсор или компания) отвечает за управление поставками материалов во время клинического исследования. В зависимости от договора, компании может быть делегировано:

• Закупка материалов (оборудование, расходные материалы)

• Создание материалов (документы)

• Организация ввоза (например, специального оборудования)

• Хранение материалов

• Доставка материалов в исследовательские центры

• Забор материалов из центров и/или передача третьим сторонам (например, биообразцов на анализ)

• Вывоз (экспорт) материалов (например, вывоз биообразцов для анализа)

• Уничтожение материалов

В случае если все или часть данных обязанностей делегированы компании, менеджер проекта отвечает за подбор поставщика логистических услуг для использования в проекте и согласование со Спонсором.

В зависимости от вида материалов и условий договора, менеджер проекта / монитор в рамках договора отвечает за обеспечение исследовательских центров и/или иных сторон (поставщиков) необходимыми материалами.

Монитор обязан согласовать с исследовательским центром потребность в расходных материалах согласно требованиям протокола и согласовать закупку материалов с менеджером проекта на этапе одобрения центра.

Передача материалов

Факт передачи материалов от Спонсора компании, от компании третьим лицам (в том числе исследовательским центрам), и обратно, должен быть задокументирован.

Должны оформляться акты приема-передачи материалов, либо Товарно-транспортная накладная (ТТН) по форме перевозчика. Акты должны быть подписаны уполномоченными лицами с обеих сторон.

Все материалы должны сопровождаться документами, подтверждающими их соответствие:

• Сертификаты качества / паспорта (для расходных материалов)

• Сертификаты / паспорта для оборудования

• Иные документы

Управление поставками материалов

В мониторинговом плане должно быть указано, кто отвечает за логистику определенных видов материалов, предусмотренных протоколом, контакты поставщика услуг, определены использующиеся процедуры.

Для поставок/возврата/уничтожения материалов используются соответствующие процедуры поставщика услуг компании.

В случае если все или часть обязанностей делегированы компании, менеджер проекта отвечает за подбор поставщика логистических услуг для использования в проекте и согласование со Спонсором.

В зависимости от вида материалов и условий договора, менеджер проекта / монитор в рамках договора отвечает за обеспечение исследовательских центров и/или иных сторон (поставщиков) необходимыми материалами.

Инструкции по обращению с материалами

Для каждого вида материалов должны быть установлены условия хранения и транспортировки, а также (при необходимости) должны быть получены инструкции от соответствующих сторон (например, от производителя оборудования, и т.д.).

Менеджер проекта отвечает за составление инструкций, либо запрашивает их у Спонсора / третьих сторон (как применимо).

Получение материалов от Спонсора / третьей стороны

Менеджер проекта отвечает за расчет требуемого количества материалов, определение требований к материалам / конкретных видов материалов и передачу данных Спонсору/ третьей стороне.

Если материалы передаются от Спонсора / третьей стороны на склад -- прием документируется в соответствии с процедурами склада. Также оформляется акт приема-передачи материалов от Спонсора / третьей стороны компании, либо Товарно-транспортная накладная (ТТН) по форме перевозчика.

Сотрудники склада передают менеджеру проекта информацию и документы о поставке материалов. Менеджер проекта получает в письменном виде (по электронной почте) подтверждение от сотрудников склада о целостности доставленных материалов, соблюдения условий доставки.

Вся информация о получении материалов от Спонсора/ третьей стороны хранится в файле Спонсора.

Получение и хранение материалов в исследовательском центре

Получение исследователем материалов должно документироваться в соответствующей форме логистической компании. При этом должно быть указано, соблюдены ли условия доставки (контроль температуры, если применимо), верное количество и целостность упаковки. Оригинал формы хранится в файле Исследователя, копия передается монитору на визите. Также должны составляться документы о передаче препарата: акты приема-передачи, либо ТТН по форме перевозчика.

В зависимости от типа материалов, в мониторинговом плане должно быть указано, как ведется процедура учета материалов.

Материалы должны храниться в помещении с ограниченным доступом (если применимо) и контролируемыми условиями в соответствии с требованиями протокола и/или инструкций ответственными сотрудниками центра (в соответствии с распределением обязанностей), что должно подтверждаться соответствующей документацией (место и условия хранения материалов должны быть согласованы с центром монитором на визите оценки). Для биообразцов должны использоваться журналы учета.

Если требуется, должны вестись журналы контроля температуры.

Обязанности монитора по контролю и учету материалов

• Проверяет материалы и документы на каждом визите. Любые несоответствия должны быть обсуждены с сотрудниками центра и задокументированы.

• Делает копии журналов учета (по необходимости), а при закрытии центра -- забирает оригиналы для файла Спонсора (в файле исследователя остаются копии).

• Собирает всю прочую документацию по поставкам хранению и учету материалов в центре.

• Контролирует остатки расходных материалов в центре, сроки годности и (при необходимости) организует дополнительные поставки

• Документирует всю информацию о материалах в центре в мониторинговых отчетах, контролирует разрешение вопросов после визита.

Возврат ИП из исследовательских центров

Монитор, после согласования с менеджером проекта, отправляет запрос на отправку материалов из центра (например, при передаче биообразцов). Также оформляются акты приема материалов из исследовательского центра и передачи Спонсору / третьей стороне, либо оформляются ТТН по форме перевозчика.

Уничтожение материалов / хранение материалов после КИ / возврат материалов

В договоре со Спонсором должно быть установлено, кто отвечает за уничтожение / хранение материалов после КИ / возврат. Если компания отвечает за уничтожение /хранение материалов, соответствующая документация хранится в файле Спонсора.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма приема-передачи материалов КИ

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Маркировка исследуемого препарата

Номер СОП: СОП-КИ-09

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-09, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Описать требования и процедуры, относящиеся к маркировке исследуемых лекарственных препаратов.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Описать порядок проведения маркировки исследуемого медицинского препарата, а также требования к содержанию маркировки ИП.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура

1. ОБЯЗАННОСТИ

Менеджер проекта отвечает за согласование предоставленного спонсором проекта маркировки.

Спонсор исследования отвечает за маркировку исследуемого препарата.

Исследователь отвечает за внесение информации, идентифицирующей пациента, на упаковку при выдаче или назначении препарата каждому пациенту.

Мониторы отвечают за обучение исследователей и проверку правильности и полноты информации, вносимой исследователями на упаковки при выдаче или назначении препарата каждому пациенту.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие требования

Протокол исследования должен содержать описание лекарственной формы, упаковки и маркировки исследуемого препарата.

Маркировка исследуемых препаратов должна соответствовать применимым законодательным требованиям, правилам Надлежащей производственной практики и Надлежащей клинической практики.

Маркировка на первичную (внутреннюю) и вторичную (потребительскую) упаковки наносится в соответствии с применимыми требованиями и характером исследования.

Маркировка любых лекарственных средств должна быть легкочитаемой, удобочитаемой, понятной и достоверной.

Маркировка наносится на русском языке и на языке страны, где будет проводиться исследование; при этом должна быть обеспечена идентичность информации.

При проведении слепых исследований исследуемые препараты должны быть маркированы таким образом, чтобы обеспечить заслепление (маскировку) и надежное поддержание слепого метода исследования.

При подготовке рандомизированных исследований исследуемые препараты должны быть маркированы таким образом, чтобы обеспечить назначение препарата в соответствии со схемой рандомизации.

Маркировка исследуемого препарата должна позволять идентифицировать серию (партию) препарата, назначенного каждому субъекту исследования (непосредственно или --- в слепых исследованиях - через рандомизационный номер или номер упаковки исследуемого препарата).

Это необходимо для расследования случаев нежелательных реакций, которые потенциально могут быть связаны с некачественной партией препарата.

Маркировка исследуемого препарата должна позволять однозначно идентифицировать упаковку (упаковки) препарата, назначенного или выданного каждому субъекту исследования. Для этого на этикетке должны быть предусмотрены поля для внесения от руки информации, идентифицирующей пациента, получившего препарат из данной упаковки. Это необходимо для проверки комплаентности пациентов по приему исследуемого препарата.

Согласование маркировки Менеджером проекта

До начала исследования Менеджер проекта должен согласовать проект маркировки, предоставленный спонсором исследования.

При согласовании необходимо обеспечить:

• Соответствие маркировки применимым законодательным и нормативным требованиям;

• Соответствие маркировки Протоколу исследования;

• Поддержание слепого характера исследования, если применимо;

• Обеспечение процедуры рандомизации, если применимо;

• Возможность идентификации препарата, назначенного, введенного каждому пациенту или выданного и возвращенного каждым пациентом.

Если спонсор не предоставил Компании проект маркировки для согласования до выпуска исследуемого препарата спонсор несет ответственность за соответствие маркировки применимым требованиям.

Если Менеджер проекта или другой персонал Компании обнаружил несоответствие маркировки выпущенного препарата требованиям, Менеджер проекта должен информировать спонсора о выявленных несоответствиях.

Решение спонсора по результатам информирования должно быть документировано и сохранено в Основном файле исследования.

Согласование маркировки должно быть документировано.

Согласованию подлежит маркировка первичной (внутренней) и вторичной (потребительской) упаковки. В общем случае маркировка первичной и вторичной упаковок должна содержать идентичную информацию.

Перечень обязательной информации утвержден нормативными документами.

Правила GMP предусматривают два случая, когда маркировка первичной упаковки может содержать уменьшенный объем информации:

• Если первичную упаковку хранят и выдают субъектам исследования и (или) персоналу, который вводит исследуемый препарат, только вместе со вторичной упаковкой;

• Если первичная упаковка - блистер или она имеет малый размер (например, ампулы), так что на ней не может быть размещены все данные.

Требования к маркировке лекарственных средств для медицинского применения ЕАЭС определяют первичную упаковку небольших размеров как упаковку с общей площадью текстового поля не более 10 кв. см.

Сокращенный перечень информации для нанесения на первичную упаковку в обоих указанных случаях также утвержден нормативными документами.

Также правила GMP предусматривают требования к маркировке препарата, который

• Находится в свободном обращении на рынке и приобретается для проведения исследований с рынка;

• Требует указания измененного (продленного) срока использования. Операции маркировки в этих случаях называются дополнительной маркировкой.

Требования к маркировке первичной и вторичной упаковок в общем случае

На этикетках первичной и вторичной упаковок должна содержаться следующая информация, если ее отсутствие не обосновано (например, при наличии централизованной электронной системы рандомизированного кодирования):

а) Наименование (имя), адрес и номер телефона спонсора, юридического лица, привлеченного спонсором к организации проведения клинического исследования (контрактной исследовательской организации) или исследователя (то есть основного контактного лица для получения информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и для экстренного раскодирования);

б) Лекарственная форма, способ введения, количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования - наименование и (или) шифр лекарственного препарата и его дозировку и (или) активность;

В слепых исследованиях наименование лекарственного препарата может быть указано вместе с названием препарата сравнения и (или) плацебо;

в) Номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

г) Номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинскую организацию, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;

д) Идентификационный код пациента и, при необходимости, номер визита;

е) фамилия и инициалы исследователя (если не указано в подпунктах \"а\" или \"г\");

ж) Указания по использованию (может быть приведена ссылка на листок-вкладыш либо другой пояснительный документ, предназначенный для пациента или лица, осуществляющего введение лекарственного препарата);

з) Надпись \"Для клинических исследований\";

и) Условия хранения;

к) Срок использования с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности (может быть указана дата, до которой необходимо использовать лекарственный препарат для клинических исследований, срок годности или дата повторного контроля);

л) Надпись \"Хранить в недоступном для детей месте\", за исключением случаев, когда лекарственный препарат предназначен для использования только в условиях стационара.

Адрес и номер телефона основного контактного лица для передачи информации относительно лекарственного препарата, клинического исследования и экстренного раскодирования могут быть не указаны на этикетке, если пациенту предоставлены инструкция по применению или карточка, на которой указаны эти данные, а также дана инструкция держать их при себе постоянно.

В слепых исследованиях номер серии заслепленного препарата указывается таким образом, чтобы не допустить непреднамеренного расслепления (например, заменяется номером упаковки, рандомизационным номером, условным номером серии и т.п.).

При этом присвоенный каждой упаковке заслепленного препарата номер должен позволять производителю препарата прослеживать соответствие препарата в данной упаковке конкретному виду и серии препарата.

В слепых исследованиях срок использования (срок годности) заслепленного препарата указывается как срок годности заслепленного препарата с наименьшим сроком годности.

На первичной и (или) вторичной упаковке должны быть также предусмотрены поля для внесения от руки информации, позволяющей идентифицировать пациента, получившего препарат из данной упаковки, включая

а) Скрининговый номер субъекта исследования (или другой идентификационный номер, отличный от номера рандомизации);

б) Инициалы субъекта (если допускается спонсором исследования);

в) Дата выдачи или введения препарата;

г) Подпись персонала, выдавшего или вводившего препарат (если технически возможно).

Если необходимо, могут быть также предусмотрены поля для внесения от руки дополнительной информации, такой как дата и время подготовки (разведения) препарата, время введения и т.п.

Требования к маркировке первичной упаковки, если она хранится и выдается вместе с вторичной упаковкой

В случаях, когда исследуемый лекарственный препарат, передаваемый пациенту или лицу, осуществляющему введение исследуемого лекарственного препарата, сопровождается вторичной упаковкой, содержащей информацию, указанную в предыдущем разделе, маркировка первичной упаковки (или любого запечатанного дозирующего устройства, содержащего первичную упаковку) должна содержать следующую информацию:

а) Наименование (имя) спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя;

б) Лекарственная форма, способ введения (может не указываться для твердых пероральных форм), количество дозированных единиц, и в случае проведения открытого исследования - наименование и (или) шифр лекарственного препарата и его дозировку и (или) активность;

в) Номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

г) Номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинскую организацию, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;

д) Идентификационный код пациента и номер визита (при наличии).

е) Срок годности с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности.

Требования к маркировке первичной упаковки малого размера

Если первичной упаковкой является блистер или она имеет малый размер (например, ампулы, на которых не могут быть размещены данные, указанные в Разделе 6.2.1), должна быть предусмотрена вторичная упаковка с этикеткой, содержащей эти данные.

При этом на первичной упаковке должны быть указаны:

а) Наименование (имя) спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя;

б) Способ введения (можно не указывать для твердых пероральных форм), и в случае проведения открытого исследования - наименование и (или) шифр лекарственного препарата и его дозировка и (или) активность;

в) Номер серии и (или) код для идентификации содержимого и операции по упаковке;

г) Номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать исследование, медицинскую организацию, исследователя и спонсора, если это не указано в другом месте;

д) Идентификационный код пациента и номер визита (при наличии).

е) Срок годности с указанием месяца и года таким образом, чтобы избежать любой неопределенности.

Дополнительная маркировка исследуемого препарата, поставляемого с рынка

Исследуемый препарат может поставляться с рынка, если:

• Проведение клинического исследования не требует особых процессов производства или упаковки исследуемого препарата;

• Исследуемый препарат зарегистрирован, произведен или импортирован согласно действующему законодательству;

• Исследование проводится по показаниям, которые соответствуют показаниям к применению, утвержденным при регистрации исследуемого препарата.

При использовании исследуемого препарата, поставляемого с рынка, на оригинальной упаковке так, чтобы не закрыть оригинальную этикетку, дополнительно должны быть указаны следующие данные:

• Название спонсора, контрактной исследовательской организации или исследователя;

• Номер (код) исследования, позволяющий идентифицировать медицинскую организацию, исследователя и субъекта исследования.

Дополнительная маркировка поставляемого с рынка исследуемого препарата должна осуществляться на предприятии, имеющем лицензию на производство лекарственных средств или лицензию на фармацевтическую деятельность (хранение лекарственных препаратов для медицинского применения).

Также в дополнительной маркировке поставляемого с рынка препарата должны быть предусмотрены поля для внесения от руки информации, позволяющей идентифицировать пациента, получившего препарат из данной упаковки, как указано в Разделах 6.2.5 и 6.2.6.

Менеджер проекта должен согласовать содержание дополнительной маркировки препарата, поставляемого с рынка.

Дополнительная маркировка препарата при продлении срока годности

На протяжении исследования спонсор может принять решение о продлении срока годности ранее поставленной серии исследуемого препарата. Такое решение должно быть обосновано новыми данными испытания стабильности данной серии препарата и подтверждено соответствующими документами (сертификаты проведенных анализов).

В случае если необходимо указать новый срок годности исследуемого препарата, на упаковку наносится дополнительная этикетка.

На дополнительной этикетке должны быть указаны номер (код) клинического исследования), номер серии и новая дата, до которой следует использовать исследуемый препарат.

Дополнительную этикетку можно наклеивать поверх старой даты использования, но она не должна закрывать исходный номер серии.

Нанесение дополнительной этикетки для продления срока годности должно по возможности осуществляться организациями, имеющими лицензию на производство лекарственных средств или лицензию на фармацевтическую деятельность.

При необходимости нанесение дополнительной этикетки для продления срока годности может проводиться в исследовательском центре фармацевтом, либо под его наблюдением, либо медицинским работником в соответствии с требованиями действующего законодательства.

Если это невозможно, нанесение дополнительной этикетки для продления срока годности может осуществлять монитор клинического исследования, который прошел соответствующее обучение.

При проведении данной процедуры в исследовательском центре монитор должен убедиться, что исследовательскому центру предоставлена документация, подтверждающая обоснованность продления срока годности (сертификаты испытания стабильности, решение спонсора исследования) и она сохранена в Фале исследователя.

Указанную операцию в исследовательском центре необходимо проводить в соответствии с принципами надлежащей производственной практики и стандартной операционной процедурой, согласованной со спонсором исследования.

Проведение указанной операции должен контролировать другой работник. Дополнительные этикетки, оставшиеся неиспользованными после проведения маркировки, должны быть уничтожены.

Операция дополнительной маркировки должна быть подробно документально оформлена (включая информацию о стандартной процедуре и проведенном обучении); документы должны храниться в Центральном Файле исследования и Файле исследователя.

Копия документа о перемаркировке передается спонсору для включения в досье на серию исследуемого препарата.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Без приложений.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Протокол исследования

Номер СОП: СОП-КИ-10

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-10, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Описать требования и процедуры, относящиеся к Протоколу клинического исследования.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Разработка, согласование и одобрение Протокола клинического исследования и поправок к нему, а также требования к содержанию Протокола исследования.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура

1. ОБЯЗАННОСТИ

Руководитель

Оформляет договорные отношения со Спонсором по подготовке Протокола КИ, назначает команду проекта, ответственного за подготовку Протокола (медицинского писателя).

Медицинский писатель

Несет ответственность за содержание финальных версий документов исследования, предназначенных для регуляторной подачи, а именно за своевременное разработку дизайна, процесс создания Протокола, внесение исправлений в Протокол. Согласовывает финальную версию Протокола со Спонсором, исследователями (если применимо).

Роль Медицинского писателя по согласованию с директором может выполняться менеджером проекта при наличии соответствующего опыта и достаточной квалификации.

Менеджер проекта

Отвечает за своевременное предоставление протокола и всех поправок к нему в исследовательский центр.

Монитор:

Контролирует своевременное (до использования) получение одобрения от ЛЭК исследователем. Сообщает менеджеру проекта о необходимости внесения поправок, по мнению исследователей.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

Протокол Клинического Исследования -- это документ, который описывает цели, дизайн, методологию, статистические аспекты и организацию исследования. Общая структура протокола представлена в разделе 6 стандарта ICH E6 GCP.

Распределение ответственностей (создание, проверка, исправления, утверждение Протокола) должно быть указано в договоре со Спонсором / ином одобренном документе.

Требования к документам

Протокол исследования должен создаваться в полном соответствии с регуляторными требованиями. После окончательного одобрения документа Спонсором ему присваивается финальный номер и дата, согласованная со Спонсором (как правило, в день одобрения Спонсором).

Поправки, если требуются, создаются по описанной ниже процедуре, при этом каждой следующей поправке присваивается следующий финальный номер версии и соответствующая дата.

Создание протокола

Протокол исследования создается в несколько этапов:

1. Дизайн исследования / синопсис протокола

На первом этапе Медицинский писатель создает синопсис протокола, который содержит краткое описание дизайна предполагаемого КИ. В случае необходимости к подготовке Протокола могут быть привлечены специалисты из других областей согласно поставленной цели и задачам (медики, аналитики, статистики и т.д.) при условии соблюдения конфиденциальности и подписания соответствующего соглашения.

На данном этапе дизайн должен быть согласован со Спонсором в свободной форме. После согласования дизайна со Спонсором, желательно (если предусмотрено договором / бюджетом проекта) согласовать дизайн (в условиях конфиденциальности) с экспертом в данной области (например, потенциальным исследователем). В этом случае за организацию экспертизы отвечает менеджер проекта.

2. Создание протокола

Ответственный за подготовку основных документов исследования готовит текст протокола на основании согласованного синопсиса протокола.

Во время согласования протокола ведется работа по внесению дополнений и корректировок в документ.

3. Одобрение протокола

После согласования финальная версия должна быть одобрена и подписана ответственным сотрудником Спонсора.

4. Предоставление протокола исследователям

Всем исследователям, которых планируется привлечь к участию в КИ, должна быть предоставлена текущая версия протокола до заключения договора с учреждением в электронном или бумажном виде, но не ранее подписания соглашения о неразглашении конфиденциальной информации. У исследователей должна быть возможность внести необходимые исправления.

5. Подготовка остальных документов

Остальные документы, зависящие от протокола, включают:

• Форма Информированного Согласия

• Дневники и опросники субъектов (если применимо)

• Инструкции (например, по применению ИП в рамках протокола, если применимо)

• ИРК

Данные документы разрабатывается Медицинским писателем совместно с менеджером проекта.

Работа над данными документами должна начинаться после того, как согласован дизайн исследования; желательно после согласования финальной версии Протокола.

После одобрения Протокола данные документы должны быть финально проверены на соответствие одобренной версии протокола Медицинским писателем и Менеджером проекта и переданы на согласование Спонсору.

6. Регуляторная подача, внесение изменений

Для осуществления регуляторной подачи необходимо:

• Одобренный Спонсором Протокол

• Форма Информированного Согласия

• Другие документы (дневники, опросники, инструкции, и т.д.), а также ИРК (если планируется подать ИРК в регулирующие органы) подготовлены и проверены на соответствие одобренной версии протокола

После регуляторной подачи может возникнуть необходимость внесения исправлений на основании запроса из регуляторных органов. При получении такого запроса, Медицинский писатель создает новую версию протокола и вносит соответствующие исправления согласовав их с менеджером проекта. Новая версия должна быть одобрена Спонсором.

Менеджер проекта отслеживает необходимость создания поправки к протоколу, в том числе собирая информацию о замечаниях/предложениях исследователей к протоколу от мониторов. В случае необходимости, менеджер проекта согласовывает работу ответственных за подготовку основных документов исследования, представителей Спонсора, исследователей. Менеджер проекта также обеспечивает корректировки ФИС и ИРК (и других документов, если применимо) в соответствии с изменениями протокола.

После одобрения новой версии протокола, ответственный за подготовку основных документов исследования готовит обзор внесенных изменений для предоставления вместе с основным документом.

Менеджер проекта отвечает за своевременную регуляторную подачу поправки к протоколу (и других документов, если требуется) и, после получения одобрения, за контроль предоставления документов в исследовательский центр монитором.

Структура протокола

Стандартная структура и/или нумерация разделов протокола может меняться в зависимости от особенностей данного КИ, а также в соответствии с требованиями Спонсора.

Структура протокола (пример)

1. ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ И ПОДПИСИ ОТВЕТСТВЕННЫХ ЛИЦ

2. СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

3. СИНОПСИС

4. ОБОСНОВАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

4.1. Введение

4.2. Название и описание исследуемых продуктов

4.2.1. Название и описание препарата сравнения

4.2.2. Название и описание исследуемого препарата

4.3. Сводное изложение результатов клинических и доклинических исследований

4.3.1. Результаты доклинических исследований

4.3.2. Результаты клинических исследований

4.4. Оценка взаимоотношения степени риска/польза

4.5. Описание способа введения, дозировки, режима дозирования

4.6. Следование принципам надлежащей клинической практики и нормативным требованиям

4.7. Описание и обоснование исследуемой популяции

5. ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

5.1. Цель исследования

6. ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ

6.1. Основные и дополнительные параметры

6.2. Дизайн исследования, графическая схема дизайна, процедуры и этапы исследования

6.2.1. Тип исследования

6.2.2. Графическая схема дизайна исследования

6.2.3. Процедуры исследования

6.2.4. Этапы и визиты исследования

6.3. Меры минимизации субъективности и систематических ошибок

6.4. Исследуемые лекарственные средства, схема применения

6.5. Продолжительность участия субъекта в исследовании, периоды исследования

6.6. Критерии преждевременного завершения исследования и исключения субъектов из исследования

6.6.1. Критерии исключения субъектов из исследования

6.6.2. Критерии преждевременного завершения исследования

6.7. Процедуры учета исследуемых препаратов

6.8. Хранение рандомизационных кодов и процедура их раскрытия

6.9. Перечень данных, регистрируемых непосредственно в ИРК и рассматриваемых в качестве первичных данных

7. ОТБОР И ИСКЛЮЧЕНИЕ СУБЪЕКТОВ

7.1. Критерии включения

7.2. Критерии невключения

7.3. Критерии исключения и процедуры, связанные с исключением из исследования

8. ТЕРАПИЯ

8.1. Разрешенная и неразрешенная терапия

8.2. Методы контроля за соблюдением процедур исследования субъектами

9. ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ

10. ОЦЕНКА БЕЗОПАСНОСТИ

10.1. Перечень параметров безопасности

10.2. Методы и сроки оценки, регистрации и анализа параметров безопасности

10.3. Требования к отчетам, процедуры регистрации нежелательных явлений и интеркуррентных заболеваний и требования к информированию регуляторных органов

11. СТАТИСТИКА

11.1. Статистические методы

11.2 Исключение резко выделяющихся наблюдений

11.3. Планируемое количество субъектов

11.4. Применяемый уровень значимости

11.5. Критерии прекращения исследования

11.6. Процедуры учета отсутствующих, сомнительных и не подлежащих анализу данных

11.7. Процедуры сообщения о любых отклонениях от первоначального статистического плана

11.8. Отбор субъектов для анализа

12. ПРЯМОЙ ДОСТУП К ПЕРВИЧНЫМ ДАННЫМ

13. КОНТРОЛЬ И ОБЕСПЕЧЕНИЕ КАЧЕСТВА ИССЛЕДОВАНИЯ

14. ЭТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

15. РАБОТА С ДАННЫМИ И ВЕДЕНИЕ ЗАПИСЕЙ

16. ФИНАНСИРОВАНИЕ И СТРАХОВАНИЕ

17. ПУБЛИКАЦИИ

18. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

19. ПРИЛОЖЕНИЯ

Структура синопсиса (пример)

Структура синопсиса зависит от вида исследования. Как правило, в синопсис включаются следующие разделы, которые могут изменяться в зависимости от КИ / комментариев Спонсора:

• Спонсор исследования

• Название исследования

• Код протокола, версия

• Цель исследования

• Исследуемые препараты (для каждого отдельно)

  • Название препарата

  • Действующее вещество

  • Форма выпуска

  • Производитель

  • Исследуемая доза

  • Прием

• Дизайн исследования

• Рандомизация и ослепление

• Популяция исследования

  • Критерии включения в исследование

  • Критерии невключения

  • Критерии исключения

  • Обоснование размера выборки

• Прием препаратов

• Период между введениями препаратов (период «отмывки»)

• Сбор образцов крови для фармакокинетического анализа

• Процедуры исследования:

  • Во время скрининга

  • Перед приемом препаратов

  • В ходе исследования

  • При завершении исследования

• Основные фармакокинетические параметры

• Аналитический метод

• Критерии биоэквивалентности

• Оценка безопасности и переносимости

• Статистический анализ данных

• Сроки проведения исследования, количество исследовательских центров

• ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Без приложений.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Брошюра исследователя

Номер СОП: СОП-КИ-11

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-11, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Описать требования и процедуры, относящиеся к Брошюре исследователя клинического исследования.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Разработка, согласование и одобрение Брошюры Исследователя (БИ) и обновлений, а также требования к содержанию БИ.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура

1. ОБЯЗАННОСТИ

Руководитель

Оформляет договорные отношения со Спонсором по подготовке Брошюры исследователя, назначает команду проекта, ответственного за подготовку Брошюры.

Медицинский писатель

Несет ответственность за содержание финальных версий документов исследования, предназначенных для регуляторной подачи, а именно за своевременное, инициирование процесса создания БИ, внесение исправлений на основании полученных комментариев, и/или ее пересмотр. Согласовывает финальную версию БИ со Спонсором, исследователями (если применимо).

Роль Медицинского писателя по согласованию с директором может выполняться менеджером проекта при наличии соответствующего опыта и достаточной квалификации.

Отвечает за подготовку обновлений БИ на основании новой информации о продукте, предоставляемой Спонсором, и обзора внесенных изменений.

Менеджер проекта

Отвечает за своевременное предоставление Брошюры исследователя и всех ее обновлений в исследовательский центр.

Монитор

Контролирует своевременное предоставление исследователем в ЛЭК Брошюры исследователя и всех ее обновлений.

Сообщает о значимой информации от исследователей, которая может быть включена в БИ.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

В соответствии с разделом 7 стандарта ICH E6 GCP Брошюра исследователя (БИ) представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому продукту, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве субъекта исследования. Назначением БИ является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота/периодичность доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. БИ также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования. Информация должна быть представлена в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного оттенка форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования исходя из соотношения риска и пользы. По этой причине в редактировании БИ обычно должен принимать участие медицинский эксперт, но содержание БИ должно быть одобрено специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.

Распределение ответственностей (создание, проверка, исправления, утверждение БИ) должно быть указано в договоре со Спонсором / ином одобренном документе.

Требования к документам

БИ должна создаваться в полном соответствии с регуляторными требованиями. При необходимости для создания БИ может использоваться шаблон Спонсора, что должно быть указано в контракте / ином одобренном документе.

После окончательного одобрения документа Спонсором ему присваивается финальный номер (1.0) и дата, согласованная со Спонсором (как правило, в день одобрения Спонсором).

Требования к частоте обновления БИ

БИ должна обновляться не реже одного раза в год, либо при поступлении значимой информации о продукте (по согласованию со Спонсором), и предоставляться исследователям в тех центрах, где проходит в данный момент КИ данного препарата, включая центры без субъектов в активной фазе.

Обновления БИ, создаются по описанной ниже процедуре, при этом каждой следующей поправке присваивается следующий финальный номер версии (2.0, 3.0 и т.д.) и соответствующая дата.

Создание БИ

1. Данные о препарате

Менеджер проекта заблаговременно запрашивает у Спонсора материалы для подготовки БИ, и/или (как предусмотрено контрактом) инициирует поиск литературных данных о продукте.

Как правило, требуются следующие документы:

• Информация о препарате

• Доклинический обзор

• Клинический обзор

• Отчет о безопасности, соответствующий фазе разработке

• Отчеты о проведенных доклинических и клинических исследованиях

Медицинский писатель проводит поиск литературных данных о продукте в открытых источниках. В случае отсутствия требуемого объема данных, по договору ответственность за их предоставление должна лежать на Спонсоре.

2. Подготовка БИ

Медицинский писатель создает БИ, используя данные о препарате, полученные от Спонсора и/или найденных литературных данных. В случае необходимости к подготовке БИ могут быть привлечены специалисты из других областей при условии соблюдения конфиденциальности и подписания соответствующего соглашения.

3. Согласование и одобрение БИ

Менеджер проекта проверяет БИ и, при согласии, согласовывает БИ с представителями Спонсора. Как правило, во время согласования ведется совместная работа по внесению дополнений и корректировок в документ.

После согласования финальная версия должна быть одобрена ответственным сотрудником Спонсора.

4. Предоставление БИ исследователям

Всем исследователям, которых планируется привлечь к участию в КИ, должна быть предоставлена текущая версия БИ до заключения договора с учреждением в электронном и/или бумажном виде, но не ранее подписания соглашения о неразглашении конфиденциальной информации.

5. Регуляторная подача, внесение изменений

После регуляторной подачи может возникнуть необходимость внесения исправлений на основании запроса из регуляторных органов. При получении такого запроса, Медицинский писатель создает новую версию БИ и вносит соответствующие исправления, согласовав их со всеми сторонами. Новая версия должна быть одобрена Спонсором.

Менеджер проекта отслеживает необходимость обновления БИ на основании информации, предоставляемой Спонсором и/или получаемой в данном КИ.

В случае необходимости, менеджер проекта согласовывает работу Медицинского писателя, представителей Спонсора, исследователей.

После одобрения новой версии БИ, медицинский писатель готовит обзор внесенных изменений для предоставления вместе с основным документом.

Медицинский писатель отвечает за своевременное предоставление БИ в регуляторные органы (не требуется законодательством; только если требуется Спонсором) и за контроль предоставления документов в исследовательский центр монитором.

Структура БИ

Стандартная структура и/или нумерация разделов БИ может меняться в зависимости от особенностей данного продукта, а также в соответствии с требованиями Спонсора.

1. Титульный лист

• Наименование/имя и адрес Спонсора

• Продукт

• Номер исследования

• Название(я): МНН / группировочное / химическое, торговое название (по желанию Спонсора)

• Номер и дата версии Брошюры

2. Содержание БИ (примерное)

• Оглавление

• Резюме

• Введение

• Физические, химические, фармацевтические свойства и

• лекарственная форма

• Доклинические исследования

• Доклиническая фармакология

• Фармакокинетика и метаболизм продукта у животных

• Токсикология

• Эффекты у человека

• Фармакокинетика и метаболизм у человека

• Токсикология

• Безопасность и эффективность

• Пострегистрационный опыт применения

• Обсуждение данных и инструкции для исследователя

• Ссылки на публикации и отчеты

• Приложения

3. Содержание разделов БИ

Брошюра исследователя состоит из следующих разделов, каждый из которых (при необходимости) сопровождается списком ссылок на литературные источники:

I. Оглавление;

II. Резюме (желательно, не превышающее двух страниц) в доступной форме изложения информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических и клинических свойствах, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого продукта;

III. Введение - краткий вводный раздел, включающий следующую информацию: МНН / группировочное / химическое, торговое название (по желанию Спонсора) исследуемого лекарственного препарата и всех активных ингредиентов, фармакологическую группу, к которой относится исследуемый лекарственный препарат, и место, на которое он в ней претендует (например, преимущества), обоснование изучения исследуемого лекарственного препарата, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания; сформулированный общий подход к оценке исследуемого продукта;

IV. Описание физико-химических и фармакологических компонентов исследуемого лекарственного средства (включая химические и/или структурные формулы), а также краткая справка о его существенных физических, химических и фармацевтических свойствах;

-   Обоснование состава лекарственной формы, включая дополнительные вещества (если требуется);

-   Инструкции по хранению и использованию лекарственных форм исследуемого лекарственного препарата (если требуется);

V. Результаты доклинических исследований описываются по следующим разделам:

а) введение - краткое изложение результатов всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого лекарственного препарата; описание использованных методов, полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными эффектами у человека; использованные в исследованиях виды животных, их количество и пол в каждой группе; единицы измерения дозы; кратность и путь введения, длительность курса введения; информация, относящаяся к системному распределению; продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата; результаты, включая раскрытие следующих аспектов: характера и частоты фармакологических или токсических эффектов; выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов; дозозависимости эффектов; времени до наступления эффектов; обратимости эффектов; продолжительности эффектов);

• для большей наглядности данные, по возможности, представляются в виде таблиц/списков;

• в последующих разделах брошюры исследователя содержатся обсуждение наиболее важных результатов клинических исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека;

• там, где необходимо, проводится сравнение эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (т.е. необходимо предоставить обсуждение терапевтического индекса) и указывается как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека;

• во всех случаях, где возможно, при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови/ткани, а не дозировки, выраженные в мг/кг;

б) доклиническая фармакология - краткое описание фармакологических свойств исследуемого продукта и, если это возможно, его основных метаболитов по результатам исследований на животных, включающее в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности и исследования по оценке безопасности;

в) фармакокинетика и метаболизм продукта у животных - краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого продукта в тканях животных всех видов, на которых проводились исследования (всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого лекарственного препарата и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных);

г) токсикология - краткое описание токсических эффектов исследуемого лекарственного препарата, выявленных в исследованиях на животных разных видов (токсичность при однократном введении, токсичность при многократном введении, канцерогенность, специальные исследования (например, местно-раздражающее и аллергизирующее действие), репродуктивная токсичность, генотоксичность (мутагенность);

VI. Результаты клинических исследований описываются по следующим разделам:

а) введение - подробное обсуждение известных эффектов исследуемого продукта у человека, включая информацию, относящуюся к фармакокинетике, метаболизму, фармакодинамике, дозозависимости эффектов, безопасности, эффективности, а также другим видам фармакологической активности (краткое описание каждого завершенного клинического исследования; информация о результатах любого использования исследуемого продукта вне рамок клинических исследований, например сведения, полученные во время пострегистрационного применения лекарственного препарата);

б) фармакокинетика и метаболизм у человека - краткая информация, относящаяся к фармакокинетике исследуемого лекарственного препарата, и включающая в себя следующее (в зависимости от наличия данных): фармакокинетику (в том числе метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение); биодоступность исследуемого продукта (абсолютную, где это возможно, и/или относительную) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения; субпопуляции населения (например, различия по полу, возрасту или нарушениям функций органов); взаимодействия (например, лекарственные взаимодействия и влияние приема пищи); другие данные по фармакокинетике (например, результаты проведенных в рамках клинических испытаний фармакокинетических исследований на различных группах);

в) безопасность и эффективность - кратко изложенная информация о безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого продукта (и его метаболитов, если есть данные), полученная в ходе проведенных клинических исследований (с участием здоровых добровольцев и/или пациентов);

• если часть клинических исследований уже завершена, для более ясного восприятия данных рекомендуется представить по законченным исследованиям сводные отчеты по эффективности и безопасности исследуемого продукта по отдельным показаниям у различных популяций;

• рекомендуется использовать сводные таблицы нежелательных реакций по всем клиническим исследованиям (включая исследования для любых изучавшихся показаний);

• рекомендуется освещать значимые различия в характере/частоте нежелательных реакций, как для различных показаний, так и для различных популяций;

• в брошюре исследователя описываются возможные риски и нежелательные реакции, которые можно ожидать, основываясь на накопленном опыте применения, как исследуемого продукта, так и сходных с ним продуктов, а также меры предосторожности или специальные методы наблюдения, которые применяются при использовании продукта с исследовательскими целями,

г) пострегистрационный опыт применения исследуемого лекарственного препарата -- обобщенная информация об обращении исследуемого лекарственного препарата в других странах (с указанием стран, разрешенных к медицинскому применению лекарственных форм исследуемого лекарственного препарата, дозировок, путей введения и нежелательных реакций); указываются страны, в которых заявителю было отказано в одобрении/регистрации данного лекарственного препарата для коммерческого использования или же разрешение на продажу/свидетельство о регистрации было аннулировано;

VII. Обсуждение данных и инструкции для исследователя - обсуждение доклинических и клинических данных и обобщение информации, полученной из разных источников по различным свойствам исследуемого лекарственного препарата, а также выводы о значимости этой информации для последующих клинических исследований.

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Без приложений.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Форма информированного согласия

Номер СОП: СОП-КИ-12

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-12, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Описать требования и процедуры, относящиеся к Информационному листку субъекта исследования с Формой Информированного Согласия (ФИС).

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Разработка, согласование и одобрение Информационного листка субъекта исследования с Формой Информированного Согласия и обновлений, а также требования к содержанию ФИС.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура ФИС Форма информированного согласия

1. ОБЯЗАННОСТИ

Руководитель

Оформляет договорные отношения со Спонсором по подготовке ФИС, назначает команду проекта, ответственного за подготовку документа.

Медицинский писатель:

Отвечает за своевременную подготовку ФИС, согласование со Спонсором, подготовку к регуляторной подаче.

Несет ответственность за содержание финальных версий документов исследования, предназначенных для регуляторной подачи, а также за своевременное инициирование процесса создания ФИС и/или пересмотра ФИС.

Роль Медицинского писателя по согласованию с директором может выполняться менеджером проекта при наличии соответствующего опыта и достаточной квалификации.

Отвечает за создание и редакцию ФИС, внесение исправлений на основании полученных комментариев, согласование ФИС со Спонсором, исследователями (если применимо).

Отвечает за подготовку обновлений ФИС на основании полученных комментариев и поправок к Протоколу КИ.

Менеджер проекта

Отвечает за своевременное предоставление ФИС и всех поправок к нему в исследовательский центр.

Монитор

Контролирует своевременное (до использования) получение одобрения от ЛЭК исследователем; при необходимости -- контролирует процесс создания и одобрения ЛЭК центр-специфичной версии ФИС.

Сообщает менеджеру проекта о необходимости внесения поправок, по мнению исследователей.

Контролирует, чтобы вместе с ФИС также одобрялись любые иные документы / материалы, предназначенные для выдачи субъектам, в том числе:

• Материалы информационного характера (включая рекламные объявления);

• Документы, предусмотренные Протоколом (дневники, опросники, и т.д.).

• ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

В соответствии с разделом 4 стандарта ICH E6 GCP:

Письменная форма информированного согласия и любые другие письменные материалы, предоставляемые субъектам, следует дополнять/исправлять по мере появления новой важной информации, которая может оказаться существенной для согласия субъекта. Любая дополненная/исправленная письменная форма информированного согласия и любые другие дополненные/исправленные письменные материалы, предоставляемые субъектам, должны быть утверждены/одобрены ЭСО/НЭК до их использования в исследовании. Субъект или его законный представитель должен быть своевременно ознакомлен с новой информацией, способной повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании. Факт передачи этой информации должен быть документально оформлен.

Распределение ответственностей (создание, проверка, исправления, утверждение ФИС) должно быть указано в договоре со Спонсором / ином одобренном документе.

Требования к документам

ФИС должна создаваться в полном соответствии с регуляторными требованиями. При необходимости для создания ФИС может использоваться шаблон Спонсора, что должно быть указано в контракте / ином одобренном документе.

ФИС создается после создания Протокола исследования. ФИС должна быть проверена на соответствие финальной одобренной версии. После окончательного одобрения документа Спонсором ему присваивается финальный номер (1.0) и дата, согласованная со Спонсором (как правило, в день одобрения Спонсором).

Поправки к протоколу

В случае внесения поправок к Протоколу Медицинский писатель отвечает за анализ поправок и инициацию подготовки новой версии ФИС (при необходимости).

Новые версии ФИС создаются если требуются и при этом каждой следующей поправке присваивается следующий финальный номер версии (2.0, 3.0 и т.д.) и соответствующая дата.

Центр-специфичные версии ФИС

Исследователь может создать центр-специфичную версию ФИС на основании одобренной версии, представленной Спонсором. В этом случае монитор должен убедиться, что:

• Центр-специфичная версия ФИС включает всю значимую информацию, имеющуюся в исходной версии ФИС;

• Центр-специфичная версия ФИС имеет собственные идентификаторы (дата и номер версии) и идентификаторы исходной версии ФИС, на основании которой она подготовлена;

• При пересмотре Спонсором ФИС, в центр своевременно предоставляется новая исходная версия, на основании которой создается и одобряется ЛЭК новая Центр-специфичная версия ФИС, удовлетворяющая критериям выше;

• Все исходные версии ФИС находится в Файле Исследователя;

• По возможности Центр-специфичная версия ФИС согласовывается с менеджером проекта и/или Спонсором;

• В мониторинговых отчетах отражена вся значимая информация о Центр-специфичных версиях ФИС.

Создание ФИС

1. Подготовка ФИС

Медицинский писатель начинает подготовку ФИС по мере готовности Протокола КИ; работа над ФИС может начинаться после согласования дизайна (синопсиса) Протокола.

Медицинский писатель исследования создает ФИС на основании данных о препарате и исследовании.

2. Согласование и одобрение ФИС

Менеджер проекта проверяет новую версию ФИС. Медицинский писатель согласовывает ФИС с представителями Спонсора. Как правило, во время согласования ведется совместная работа по внесению дополнений и корректировок в документ.

ФИС должна проверяться после утверждения Протокола Спонсором на соответствие одобренной версии Протокола.

После согласования финальная версия должна быть одобрена ответственным сотрудником Спонсора.

3. Регуляторная подача, внесение изменений

После регуляторной подачи может возникнуть необходимость внесения исправлений на основании запроса из регуляторных органов. При получении такого запроса, Медицинский писатель создает новую версию ФИС и вносит соответствующие исправления, согласовав их со всеми сторонами. Новая версия должна быть одобрена Спонсором.

Менеджер проекта отслеживает необходимость обновления ФИС на основании полученных комментариев, или в случае выхода поправки к Протоколу.

В случае необходимости, Медицинский писатель согласовывает работу по обновлению ФИС с представителями Спонсора, исследователями.

В ходе подготовки новой версии ФИС, Медицинский писатель готовит обзор внесенных изменений для предоставления вместе с основным документом.

Медицинский писатель отвечает за своевременное предоставление ФИС в регуляторные органы (вместе с протоколом в случае поправки). Менеджер проекта контролирует предоставления документов в исследовательский центр монитором.

Содержание ФИС

ФИС должна содержать следующую информацию:

• Исследование носит экспериментальный характер;

• Цель исследования;

• Варианты лечения в процессе исследования и вероятность случайного распределения в одну из групп лечения;

• Процедуры исследования, включая все инвазивные процедуры;

• Обязанности субъекта;

• Те аспекты исследования, которые носят экспериментальный характер;

• Ожидаемый риск или неудобства для субъекта, а также, в соответствующих случаях, для эмбриона, плода или грудного ребенка;

• Ожидаемые выгода и/или польза. Если пользы с медицинской точки зрения не предполагается, то субъект должен быть поставлен об этом в известность;

• Иные, помимо предусмотренных в исследовании, процедуры или методы лечения, которые могут быть доступны субъекту, а также их значимые потенциальные выгода и/или польза, а также риск;

• Компенсация и/или лечение, доступные субъекту в случае причинения вреда его здоровью в результате участия в исследовании;

• Планируемые выплаты субъекту за его участие в исследовании, если таковые предусмотрены;

• Планируемые расходы субъекта, если таковые ожидаются, связанные с его участием в исследовании;

• Участие субъекта в исследовании является добровольным, и он может отказаться от участия или выйти из исследования в любой момент без каких-либо санкций для себя или потери положенных выгод;

• Мониторы, аудиторы, ЭСО/НЭК и уполномоченные органы, в той мере, в какой это допускается законодательством, будут иметь прямой доступ к оригинальным медицинским записям субъекта для проверки процедур и/или данных клинического исследования, не нарушая при этом конфиденциальности данных субъекта, и что субъект или его законный представитель, подписывая письменную форму информированного согласия, дает разрешение на такой доступ;

• Записи, идентифицирующие субъекта, будут сохранены в тайне и могут быть раскрыты только в той мере, в какой это допускается законодательством. При публикации результатов исследования конфиденциальность данных субъекта будет сохранена;

• Субъект или его законный представитель будет своевременно ознакомлен с новой информацией, способной повлиять на желание субъекта продолжать участие в исследовании;

• Лица, к которым можно обратиться для получения дополнительной информации об исследовании и правах субъектов исследования, а также в случае причинения вреда здоровью субъекта в результате его участия в исследовании;

• Возможные обстоятельства и/или причины, по которым участие субъекта в исследовании может быть прекращено;

• Предполагаемая длительность участия субъекта в исследовании;

• Приблизительное количество субъектов, которое предполагается включить в исследование.

Дополнительно необходимо отразить в ФИС:

• Номер Протокола;

• Подписи, контактные данные и т.д.;

• Субъект должен получить подписанный и датированный экземпляр ФИС;

• Место для подписи независимого свидетеля/ законного представителя (если предусмотрено Протоколом);

• Место для написания имени.

• ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Без приложений.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Отчёт о клиническом исследовании

Номер СОП: СОП-КИ-13

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-13, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Описать требования и процедуры, относящиеся к Отчёту о клиническом исследовании.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Разработка, согласование и одобрение Финального отчёта о клиническом исследовании и поправок к нему (например, в случае запроса регуляторных органов), а также требования к содержанию Отчету.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура ФИС Форма информированного согласия

1. ОБЯЗАННОСТИ

Руководитель

Оформляет договорные отношения со Спонсором по подготовке Отчета о КИ, назначает команду проекта, ответственного за подготовку Отчета о КИ.

Отвечает за своевременную подготовку Отчета о КИ, согласование со Спонсором, исследователями (если применимо), подготовку к регуляторной подаче.

Медицинский писатель

Назначается в команду проекта директором. Роль Медицинского писателя по согласованию с директором может выполняться менеджером проекта при наличии соответствующего опыта и достаточной квалификации. Медицинский писатель несет ответственность за содержание финальной версий документа, предназначенного для регуляторной подачи, а также за своевременное инициирование процесса создания Отчета.

Отвечает за создание и редакцию Отчета о КИ, внесение исправлений на основании полученных комментариев и/или поправок к Отчету и обзора внесенных изменений (например, в случае регуляторного запроса). Осуществляет согласование Отчета со Спонсором, исследователями (если применимо).

Менеджер проекта

Оказывает содействие медицинскому писателю в ходе подготовки Отчета о КИ. Предоставляет необходимую для его подготовки информацию. Осуществляет коммуникацию в ходе подготовки Отчета о КИ между медицинским писателем, исследователями, менеджером по обработке данных, медицинским статистиком.

Медицинский статистик

Осуществляет статистическую обработку полученных в ходе КИ данных. Предоставляет медицинскому писателю статистический отчет для включения результатов в Отчет КИ.

Монитор:

Отвечает за своевременное предоставление Отчета и всех поправок к нему (если требуется) в исследовательский центр, получение подписей от исследователей.

Сообщает менеджеру проекта о необходимости внесения изменений, по мнению исследователей.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

В соответствии со стандартом ICH E6 GCP:

Отчет в письменной форме, представляющий собой описание клинического испытания/исследования какого-либо терапевтического, профилактического или диагностического средства с участием человека в качестве субъекта, объединяющий клиническое и статистическое описания, представление данных и их анализ (см. руководство ICH «Структура и содержание отчетов о клиническом исследовании»).

Таким образом, структура и содержание отчета должно соответствовать руководству ICH E3.

Распределение ответственностей (создание, проверка, исправления, утверждение Отчета) должно быть указано в договоре со Спонсором / ином одобренном документе.

Требования к документам

Отчет должен создаваться в полном соответствии с регуляторными требованиями. Отчет должен быть создан в любом случае, независимо от результатов исследования.

При необходимости для создания Отчета может использоваться шаблон Спонсора, что должно быть указано в контракте / ином одобренном документе. После окончательного одобрения документа Спонсором ему присваивается финальный номер (1.0) и дата, согласованная со Спонсором (как правило, в день одобрения Спонсором).

Поправки, если требуются, создаются в исключительных случаях, например, при запросе регуляторных органов и/или в случае необходимости внести в Отчет значимую информацию после осуществления регуляторной подачи, по описанной ниже процедуре, при этом каждой следующей поправке присваивается следующий финальный номер версии (2.0, 3.0 и т.д.) и соответствующая дата.

Создание Отчета

Создание Отчета

Медицинский писатель готовит текст Отчета. Для создания отчета используются данные, полученные в ходе исследования и внесенные в ИРК, перенесенные в базу данных и обработанные согласно статистическому плану, а также иные данные, полученные согласно Протоколу исследования.

Перед финализацией Отчета должна быть проведена сверка с базами нежелательных явлений Спонсора (если применимо).

Менеджер проекта проверяет Отчет и, при согласии с ним, согласовывает с представителями Спонсора. Как правило, во время согласования ведется совместная работа по внесению дополнений и корректировок в документ.

Одобрение Отчета

После согласования финальная версия должна быть одобрена и подписана ответственным сотрудником Спонсора.

Предоставление Отчета исследователям

Всем исследователям, которые участвовали в КИ (в их центрах хотя бы один субъект подписал ФИС), должна быть предоставлена финальная версия Отчета для подписания. У исследователей должна быть возможность внести необходимые исправления (для этого им заблаговременно может предоставляться проект отчета по согласованию со Спонсором).

Регуляторная подача, внесение изменений

После регуляторной подачи может возникнуть необходимость внесения исправлений на основании запроса из регуляторных органов. При получении такого запроса, Медицинский писатель создает новую версию Отчета и вносит соответствующие исправления, согласовав их со всеми сторонами. Новая версия должна быть одобрена и подписана Спонсором и исследователями.

Структура Отчета

Стандартная структура и/или нумерация разделов Отчета может меняться в зависимости от особенностей данного КИ, а также в соответствии с требованиями Спонсора.

Структура Отчета (пример)

1. Титульный лист

1.1 Название исследования

1.1.1 Дизайн (рандомизация, ослепление, параллельный/перекрестный)

1.1.2 Метод контроля

1.1.3 Дозировка

1.1.4 Исследуемая популяция

1.1.5 Изучаемое показание к применению

1.2 Идентификационный номер протокола

1.3 Название спонсора

1.4 Название исследуемого препарата, форма выпуска

1.5 Фаза клинической разработки

1.6 Дата начала исследования

1.7 Дата досрочного завершения исследования

1.8 Дата завершения исследования

1.9 Имена и должности главных и/или координирующих исследователей

1.10 Название компании и/или лицо, ответственное за составление отчета со стороны спонсора, контактные данные

1.11 Указание о том, проводилось ли исследование в соответствии с требованиями GCP, включая архивацию

1.12 Дата составления отчета

2. Краткий Обзор (Синопсис)

3. Содержание Отчета

4. Список аббревиатур, условных сокращений и терминов

5.Этика

5.1 Одобрения НЭК и ЛЭК, поданы все необходимые документы.

5.1.1 Одобрение НЭК

5.1.2 Одобрение ЛЭК всех центров

5.2 Подтверждение проведения исследования в соответствии с ICH GCP, Хельсинской Декларации, законодательству

5.3 Информированное согласие

5.3.1 Информация о процедурах подписания ИС, страховании пациентов

5.3.2 В приложении 16.1.3 представлен образец формы ИС и иные материалы, выдающиеся пациентам

6.Исследователи и административная структура исследования

6.1 Представлена административная структура исследования, включая:

6.1.1 Главного исследователя, координирующего исследователя, клинические центры, администрацию

6.1.2 Авторов отчета, включая ответственных статистиков

6.1.3 Учреждения центральной лаборатории

6.1.4 Комитеты по мониторингу и оценке, КИО

6.1.5 В приложении 16.1.4 представлен перечень и характеристика исследователей

7. Введение

7.1 Информация об исследовании в контексте разработки исследуемого препарата

7.2 Ключевые особенности (в т.ч. целесообразность, цели, целевая популяция, метод лечения, длительность исследования, ключевые точки)

7.3 Указаны все документы, на основании которых разрабатывался протокол

7.4 Информация об исследовании в контексте разработки исследуемого препарата

8. Цели исследования

8.1 Представлено подробное описание

9. План и дизайн исследования

9.1 Описание общего дизайна и плана исследования.

9.1.1 Исследуемые виды лечения, в т.ч. препараты, дозы, процедуры.

9.1.2 Исследуемая популяция, количество включенных пациентов

9.1.3 Степень и метод ослепления/маскировки.

9.1.4 Вид контроля и конфигурация. (перекрестное)

9.1.5 Метод распределения по группам. (рандомизация)

9.1.6 Последовательность и длительность всех этапов (включая предрандомизационные и после завершения лечения).

9.1.7 Все комитеты по мониторингу безопасности, данных, особые наблюдательные и экспертные комитеты

9.1.8 Любые промежуточные анализы данных. (если были)

9.2 Обсуждение Дизайна исследования. Обоснованы:

9.2.1 Степень и метод ослепления/маскировки.

9.2.2 Вид контроля и конфигурация. (перекрестное)

9.2.3 Метод распределения по группам. (рандомизация)

9.2.4 Учтены потенциальные или заранее известные трудности

9.2.5 Особенности дизайна с учетом нозологии, процедур и методов лечения, фармакокинетических особенностей препарата, дозирования.

9.3 Выбор популяции. Описана популяция пациентов, обосновано ее соответствие целям исследования.

9.3.1 Критерии включения

9.3.2 Критерии невключения

9.3.3 Критерии исключения пациентов из исследования и/или анализа, а также процедуры исключения и дальнейшего наблюдения за такими пациентами.

9.4 Лечение

9.4.1 Назначенное лечение. Описано для каждой группы и каждого периода, указаны способ и метод применения, дозы, режим дозирования.

9.4.2 Описание исследуемых лекарственных препаратов. (Форма, дозировка, номера серий).

9.4.3 Метод распределения пациентов по группам лечения. Детальное описание метода рандомизации.

9.4.4

Выбор дозы и режима дозирования в исследовании.

9.4.5 Выбор дозы для каждого пациента. Режим дозирования, его особенности.

9.4.6 Ослепление.

9.4.7 Предшествующая и сопутствующая терапия, процедуры контроля, возможное влияние на исходы.

9.4.8 Приверженность лечению. Меры для подтверждения и документирования приверженности лечению.

9.4.9 Контроль, учет, условия хранения препаратов исследования в исследовательском центре. Процедуры контроля, учета, хранения и использования препаратов.

9.4.10 Особенности режима питания, нагрузок, сна, контрацепции и т.д., имеющие влияние в данном исследовании. Процедуры и мероприятия, а также фиксация нарушений режима.

9.5 Переменные, определяющие эффективность и безопасность.

9.5.1 Исследуемые параметры эффективности и безопасности, схема исследования.

9.5.1.1 Описаны исследуемые параметры эффективности

9.5.1.2 Описаны исследуемые параметры безопасности

9.5.1.3 Подробно описаны проводимые лабораторные исследования, клинические и инструментальные обследования (в т.ч. схема, время, зависимость от прочих факторов, график ключевых измерений, методы измерений, ответственные лица, отправки в центральную лабораторию).

9.5.1.4 Описаны процедуры стандартизации и оценки исходов, сбора клинических и иных данных, поддержания ослепления, критерии оценки и классификации получаемых данных.

9.5.1.5 Описаны методы сбора данных о НЯ, процедуры наблюдения за пациентами с НЯ, оценки и градации НЯ.

9.5.2 Обоснованность выбранных параметров.

9.5.3 Первичные параметры эффективности (в т.ч. конечные точки).

9.5.4 Определение концентрации ЛП. Описаны процедуры, время и периоды отбора образцов, схема и методы определения (если применимо).

9.6 Обеспечение качества предоставляемой информации.

9.6.1 Система обеспечения качества. В приложении 16.1.10 документы по стандартизации методов и обеспечению качества.

9.6.2 Процедуры мониторинга, обучающие семинары, использование центральной лаборатории, центральной интерпретации инструментальных методов исследования, верификация данных и прочие меры, принятые для стандартизации и сбора точных, сопоставимых данных.

9.6.3 Процедуры внешнего и/или внутреннего аудита, сертификаты аудита

9.7 Статистические методы, указанные в протоколе, и определение размера выборки

9.7.1 Статистический план и план анализа. Указано:

9.7.1.1 Описание план статистического анализа и его изменения до получения данных об исходах.

9.7.1.2 Измерение ключевых показателей более одного раза, перечислить конкретные измерения

9.7.1.3 Предусмотренная в рамках первичного анализа поправка на ковариаты

9.7.1.4 Запланированные основания для исключения из анализа пациентов с собранными данными

9.7.1.5 Предусмотренные подгруппы, чьи результаты анализировались отдельно

9.7.1.6 Запланированный мониторинг данных. Описание процедур.

9.7.1.7 Описание частоты и сути любых запланированных промежуточных анализов.

9.7.2 Определение размера выборки. Запланированный размер, способ расчета, обоснование.

9.8 Изменения в проведении исследования или запланированном анализе. Указание на изменение процедур анализа до снятия ослепления.

10. Исследуемая популяция

10.1 Распределение пациентов.

10.1.1 Данные по всем пациентам: количество рандомизированных, включенных в каждый этап. Причины всех пострандомизационных исключений, сгруппированных по группе лечения и причине исключения.

10.1.2 Представлен список пациентов, исключенных из исследования после их включения, распределенных по центрам, группам лечения.

10.2 Отклонения от протокола.

10.2.1 Указаны все значительные отклонения от протокола (затрагивающие критерии включения/невключения, проведение исследования, ведение пациентов, оценку их состояния.)

10.2.2 Обобщены отклонения от протокола по центрам, сгруппированы по категориям. Сведения о пациентах, отклонившихся от протокола, представлены в приложении к протоколу.

11. Оценка эффективности

11.1 Совокупности данных, подлежавшие анализу.

11.1.1 Точно указано, какие именно пациенты (охарактеризовать) были включены в (каждый) анализ эффективности.

11.1.2 В приложении представлен табличный список всех пациентов, визитов и наблюдений, исключенных из анализа эффективности и список проанализированных причин исключения (количество пациентов, исключенных из анализов эффективности).

11.2 Демографические и другие исходные характеристики.

11.2.1 Демографические

11.2.2 Возраст

11.2.3 Пол

11.2.4 Раса

11.2.5 Антропометрические данные

11.2.6 Факторы заболевания

11.2.7 Особые критерии включения

11.2.8 Исходные значения основных клинических измерений (принятых как важные для данного протокола)

11.2.9 Сопутствующие заболевания

11.2.10 Значимые данные анамнеза

11.2.11 Значимая ранее проводимая терапия данного заболевания

11.2.12 Сопутствующая терапия

11.2.13 Прочие, вероятно, значимые факторы (курение, алкоголь, питание и т.д.)

11.2.14 В приложении таблично представлены индивидуальные данные по значимым в исследовании характеристикам и переменным.

11.3 Измерение приверженности лечению. В приложении обобщенные данные, проанализированные по группам лечения и временным интервалам, измерения приверженности лечению отдельных пациентов и определения концентрации препаратов. (Для БЭ: Результаты определения концентрации ИП)

11.4 Результаты определения эффективности и сводные таблицы индивидуальных сведений о пациентах.

11.4.1 Анализ эффективности. Сравнение всех групп лечения по всем важным показателям эффективности (изученные первичные и вторичные точки). Оценка ожидаемой пользы к возможному риску для каждого пациента (если проводилось). Представлены результаты всех запланированных в протоколе анализов и анализа, включающего всех пациентов с исследуемыми данными. Отражена величина различий между группами, связанный с ней доверительный интервал. (Для БЭ: Расчет ФК параметров).

11.4.2 Статистические/аналитические результаты. Описан статистический анализ (важные элементы, включая использованные методы, поправки на исходные данные, прочие поправки). В приложении представлена детализированная документация по статистическим методам.

11.4.2.1 Поправка на ковариаты

11.4.2.2 Обращение с выбываниями или отсутствующими данными

11.4.2.3 Промежуточный анализ и мониторинг данных

11.4.2.4 Многоцентровые исследования

11.4.2.5 Множественные сравнения/множественность

11.4.2.6 Использование подгруппы пациентов, у которых показана эффективность

11.4.2.7 Исследование эквивалентности с активным контролем: отражен доверительный интервал для сравнения препарата и контроля.

11.4.2.8 Изучение подгрупп

11.4.3 Сводные таблицы данных индивидуальных ответов

11.4.4 Взаимосвязь между дозой ЛП, его концентрацией и ответом

11.4.5 Лекарственные взаимодействия и влияния сопутствующих заболеваний

11.4.6 Представление данных по каждому пациенту

11.4.7 Заключение об эффективности. / Оценка БЭ сравниваемых препаратов.

12. Оценка безопасности

12.1 Степень воздействия.

12.1.1 По исследуемому ЛП, активному контролю и/или плацебо, с указанием количества пациентов, длительности и дозы. Указаны данные о концентрации препарата (если применимо).

12.1.2 В анализ безопасности включены все пациенты, получившие хотя бы одну дозу препарата.

12.2 НЯ.

12.2.1 Краткое резюме по всем НЯ.

12.2.2 Представление данных о НЯ. В сводных таблицах отражены все НЯ, возникшие после начала применения ЛП (включая контроль).

12.2.3 Анализ НЯ. Сравнение основной и контрольной групп, анализ зависимости НЯ от дозы, режима, длительности, исходных переменных и т.д.

12.2.4 Перечень НЯ по каждому пациенту. Все аббревиатуры и условные сокращения должны быть расшифрованы. Включает:

12.2.4.1 Идентификация пациента

12.2.4.2 Возраст, пол, масса тела, раса, рост (е.п.)

12.2.4.3 Расположение ИРК в отчете (е.п.)

12.2.4.4 НЯ

12.2.4.5 Продолжительность НЯ

12.2.4.6 Тяжесть

12.2.4.7 Серьезность

12.2.4.8 Принятые меры

12.2.4.9 Исходы

12.2.4.10 Оценка причинно-следственной связи

12.2.4.11 Дата начала/дата визита, на котором было выявлено

12.2.4.12 Время возникновения по отношению к последней принятой дозе.

12.2.4.13 Терапия на момент возникновения.

12.2.4.14 Величина дозы в момент возникновения.

12.2.4.15 Длительность приема исследуемого препарата.

12.2.4.16 Сопутствующая терапия во время исследования.

12.3 Летальные исходы, прочие СНЯ и другие значимые НЯ.

12.3.1 Список летальных исходов, СНЯ и значимых НЯ.

12.3.1.1 Летальные исходы.

12.3.1.2 Прочие СНЯ.

12.3.1.3 Другие значимые НЯ.

12.3.2 Описание летальных исходов, СНЯ и значимых НЯ.

12.3.3 Анализ и обсуждение летальных исходов, СНЯ.

12.4 Оценка Лабораторных показателей

12.4.1 Перечень индивидуальных лабораторных данных по каждому пациенту и отклонений лабораторных данных от нормы.

12.4.2 Оценка каждого лабораторного показателя

12.4.2.1 Динамика лабораторных показателей по времени

12.4.2.2 Индивидуальные изменения

12.4.2.3 Клинически значимые индивидуальные отклонения

12.5 Жизненно важные показатели, данные объективных исследований и прочие наблюдения, затрагивающие безопасность

12.6 Заключение о безопасности

13. Выводы и общее заключение

14. Таблицы, схемы и графики, описанные в отчете, но не включенные в него

14.1 Демографические данные

14.2 Данные по эффективности

14.3 Данные по безопасности

14.3.1 Представление данных о НЯ

14.3.2 Перечень летальных исходов, прочих СНЯ и значимых НЯ

14.3.3 Описание летальных исходов, прочих СНЯ и значимых НЯ

14.3.4 Перечень лабораторных показателей, отклоняющихся от нормы (по каждому пациенту)

15. Ссылки на литературу

15.1 Оформлено в соответствии с руководством ICH E3

16. Приложения

16.1 Информация об исследовании

16.1.1 Протокол и поправки к нему

16.1.2 Образец ИРК (только уникальные страницы)

16.1.3 Этика и разрешение

16.1.3.1 Выписка из заседания Совета по Этике при Министерстве Здравоохранения Российской Федерации

16.1.3.2 Выписка из протоколов заседания локального этического комитета (по центрам)

16.1.3.3 Список членов Локального Этического Комитета (по центрам)

16.1.3.4 Разрешение на проведение клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения, выданного уполномоченным органом исполнительной власти Российской Федерации

16.1.4 Перечень и характеристика исследователей и других важных участников исследования, включая краткое резюме или его эквивалент, подтверждающий квалификацию и опыт в проведении данного клинического исследования.

16.1.5 Подписи главных и координирующих исследователей и представителя спонсора (если требуется)

16.1.6 Препарат.

16.1.6.1 Перечень пациентов, получавших исследуемые ЛП из особых серий (если использовалось более одной серии)

16.1.6.2 Сертификаты анализа лекарственных средств, которые исследовались

16.1.7 Схема рандомизации и коды (идентификация добровольцев и назначенное лечение). Представлено детальное описание метода рандомизации, включая технику проведения, таблицу с рандомизационными кодами, идентификационные номера пациентов, назначенное каждому из них лечения.

16.1.8 Свидетельство об аудите (если имеется)

16.1.9 Документация по статистическим методам

16.1.10 Документация по стандартизации методов лаборатории и обеспечения качества процедур

16.1.11 Публикации, основанные на исследовании

16.1.12 Важные публикации, отраженные в отчете

16.2 Перечень данных по пациентам

16.2.1 Пациенты, прекратившие исследования

16.2.2 Отклонения от протокола

16.2.3 Пациенты, исключенные из анализа эффективности

16.2.4 Демографические данные

16.2.5 Приверженность лечению и/или сведения о концентрации ЛП (если применимо)

16.2.6 Данные об индивидуальной эффективности (для БЭ: время забора образцов крови у добровольцев и данные о концентрации лекарственного средства)

16.2.7 Перечень НЯ (по каждому пациенту)

16.2.8 Перечень индивидуальных лабораторных данных по каждому пациенту

16.2.9 Схема приема исследуемых препаратов

16.2.10 Сопутствующая терапия

16.3 ИРК

16.3.1 ИРК пациентов с летальными исходами, СНЯ, значимыми НЯ и отмене ЛП из-за НЯ

16.3.2 Прочие представленные ИРК

16.4 Индивидуальные данные по каждому пациенту

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Без приложений.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Создание бумажной индивидуальной регистрационной карты субъекта исследования

Номер СОП: СОП-КИ-14

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-14, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Определить требования к Индивидуальным регистрационным картам (ИРК) и описать процедуры разработки и утверждения бумажных ИРК.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура относится ко всем исследованиям, в которых ООО «НатаДель» делегированы функции менеджмента данных с использованием бумажных ИРК.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура ФИС Форма информированного согласия

1. ОБЯЗАННОСТИ

Менеджер проекта

Обеспечивает создание, валидацию и утверждение бумажных ИРК и распределяет соответствующие обязанности.

Специалист по менеджменту данных или другой обладающий необходимой квалификацией и назначенный менеджером проекта сотрудник осуществляет разработку бумажной ИРК.

Монитор клинического исследования или другой обладающий необходимой квалификацией и назначенный менеджером проекта сотрудник осуществляет валидацию бумажной ИРК.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

Виды индивидуальных регистрационных карт

Индивидуальные регистрационные карты (ИРК) предназначены для сбора необходимой информации о каждом субъекте исследования на протяжении клинического исследования.

Индивидуальные регистрационные карты могут выпускаться в виде документа в бумажном виде, предназначенном для заполнения от руки, или электронной базы данных, куда исследователи вносят информацию с помощью компьютера.

Бумажные ИРК могут изготовляться на обычной или самокопирующсйся бумаге (NCR Paper, Non Carbon Required Paper).

Информацию в ИРК вносят исследователи, уполномоченные на это Главным исследователем.

Требования к индивидуальным регистрационным картам

Индивидуальные регистрационные карты (ИРК) должны соответствовать Протоколу исследования.

Это требование касается как содержания ИРК (наличие всех необходимых разделов и полей), так и названия этих разделов и полей.

Индивидуальные регистрационные карты (ИРК) должны обеспечивать сбор информации, которая будет подлежать дальнейшей обработке, в виде, удобном для последующей обработки.

Не следует включать в ИРК разделы и поля:

• Для информации, сбор которой не предусмотрен протоколом исследования;

• Для информации, которая нс подлежит дальнейшей обработке и (или) включению в отчет о клиническом исследовании;

• Дублирующей информацию, для которой предусмотрены другие разделы или поля в данной ИРК.

Не допускается внесение в ИРК разделов и полей для сбора персональной информации (информации, позволяющей идентифицировать личность субъекта исследования), кроме заслепленной демографической информации, включающей:

• Инициалы пациента;

• Пол пациента;

• Дату рождения и (или) возраст пациента.

Фамилия, имя и отчество пациента в ИРК заменяется кодовым (исследовательским) номером и (если не запрещено местным законодательством) инициалами пациента.

Все страницы ИРК должны содержать идентификатор, однозначно указывающий:

• Номер протокола исследования (код исследования);

• Номер исследовательского центра;

• Исследовательский (кодовый) номер пациента;

• Инициалы пациента;

• Номер визита пациента.

Процедуры разработки и изготовления ИРК должны обеспечивать, чтобы после отправки из исследовательского центра заполненной ИРК в исследовательском центре оставалась идентичная копия заполненной ИРК.

Это может быть достигнуто:

• Использованием самокопирующейся ИРК;

• Отсылки из центра только электронной копии заполненной ИРК (по факсу, отсканированной копии по электронной почте);

• Изготовления в исследовательском центре бумажной копии ИРК, оригинал которой будет отправлен из исследовательского центра.

Создание ИРК

[В случае если ИРК не предоставлена спонсором]{.underline}

После получения протокола исследования и других необходимых документов уполномоченный менеджером проекта разработчик создает проект ИРК с учетом требований, указанных в Разделе Общие положения.

Проект ИРК должен быть обозначен номером и (или) датой версией с указанием «Проект».

Разработчик направляет проект ИРК менеджеру проекта для валидации.

Менеджер проекта обеспечивает валидацию проекта ИРК (самостоятельно или привлекая для этого соответствующих специалистов, например, мониторов клинического исследования).

Сотрудник, осуществляющий валидацию ИРК, должен удостовериться и подтвердить, что

• ИРК соответствует имеющейся версии Протокола исследования:

<!-- -->

- Содержит все необходимые разделы и поля,

• Не содержит разделов и полей для сбора информации, не предусмотренной протоколом или нс подлежащей обработке и (или) включению в отчет о клиническом исследовании,

• Названия разделов и полей соответствуют таковым Протокола;

<!-- -->

- ИРК логично организована и удобна для заполнения:

<!-- -->

- Разделы и поля расположены в порядке, соответствующем обычному порядку сбора и регистрации медицинской информации;

• Разделы и поля четко обозначены, хорошо читаемы и обеспечивают достаточно места для внесения информации;

• Предусмотрены опции, облегчающие регистрацию данных (выбор из предложенных вариантов и т.п.);

• Где необходимо, предусмотрены поля для внесения дополнительных комментариев.

<!-- -->

- ИРК позволяет удобное считывание информации для ввода в базу данных, распечатку, копирование.

Особое внимание необходимо уделять проверке разделов и полей для сбора информации о критериях эффективности и безопасности.

Сотрудник, осуществлявший валидацию, документирует результаты валидации, замечания и рекомендации и направляет их разработчику ИРК с копией менеджеру проекта.

Процедура валидации документируется с использованием Формы валидации бумажной ИРК (Приложение 1).

Замечания и рекомендации документируются в Форме валидации или в прилагаемом к ней проекте ИРК с внесенными в него и ясно обозначенными замечаниями и изменениями.

Разработчик ИРК вносит необходимые изменения и передает финальную версию проекта ИРК сотруднику, проводившему валидацию, и менеджеру проекта для ее утверждения спонсором.

В случае если с момента начала работы над проектом ИРК и до ее утверждения в Протокол исследования вносятся изменения, менеджер проекта информирует об этом разработчика ИРК и контролирует соответствие проекта ИРК последней утвержденной версии протокола.

Если до этого момента была проведена валидация проекта ИРК, менеджер проекта обеспечивает проведение дополнительной валидации.

После завершения валидации (внутреннего согласования) проекта ИРК менеджер проекта направляет финальную версию проекта ИРК спонсору исследования для рассмотрения и, если необходимо, одобрения.

Согласование или одобрение может быть получено в виде электронного письма от ответственного сотрудника спонсора.

При получении замечаний и исправлений от спонсора менеджер проекта обеспечивает внесение соответствующих изменений и повторно передаст проект ИРК для одобрения спонсору исследования.

После согласования со спонсором (получения одобрения от спонсора) разработчик ИРК финализируст ИРК с присвоением ей окончательной версии.

Финальной версии ИРК присваивается номер 1.0 вне зависимости от количества проектных версий, разработанных до утверждения ИРК.

Менеджер проекта обеспечивает сохранение финальной версии ИРК, Формы (форм) валидации и документированного согласования (одобрения) спонсора в Основном Файле Исследования.

Менеджер проекта передает финальную версию ИРК исследовательской команде для ознакомления и дальнейшей работы.

Ознакомление проектной команды с утвержденной версией ИРК (самостоятельное или организованный тренинг) документируется.

[В случае если ИРК предоставлена спонсором]{.underline}

Менеджер проекта, самостоятельно или с привлечением необходимых специалистов, оценивает предоставленную спонсором ИРК на соответствие протоколу и, при необходимости, предлагает внести в нее изменения.

Особое внимание должно уделяться проверке разделов и полей для сбора информации о критериях эффективности и безопасности.

Менеджер проекта обеспечивает сохранение переписки и документированного решения спонсора, а также финальной одобренной версии бумажной ИРК в Основном Файлс исследования.

Менеджер проекта передает финальную версию ИРК исследовательской команде для ознакомления и дальнейшей работы.

Ознакомление проектной команды с утвержденной версией ИРК (самостоятельное или организованный тренинг) документируется.

[Внесение изменений в ИРК]{.underline}

Любые изменения в утвержденной спонсором версии ИРК (до или после начала проекта) требуют создания новой версии документа.

При необходимости внесения изменений в уже утвержденную спонсором ИРК (например, из-за выпуска Поправки к протоколу, при выявлении в ходе исследования несоответствий ИРК и процедур исследования) менеджер проекта инициирует создание новой версии ИРК.

Порядок создания и утверждения новой версии ИРК. включая согласование или одобрение спонсором, аналогичен описанному выше.

Менеджер проекта обеспечивает сохранение новой версии ИРК и одобрения спонсора в Основном Файле исследования.

Менеджер проекта информирует проектную команду о создании новой версии ИРК и обеспечивает проведение обучения.

Ознакомление проектной команды с новой версией ИРК (самостоятельное или организованный тренинг) документируется.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма валидации бумажной ИРК.

Приложение 2. ИРК БЭ (образец).

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Обращение с бумажными ИРК и ввод данных

Номер СОП: СОП-КИ-15

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-15, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Определить требования и описать процедуры обращения с бумажными Индивидуальными регистрационными картами (ИРК), включая контроль за их движением, хранение и ввод данных для обеспечения целостности и полноты данных, собираемых в ходе клинического исследования.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура относится ко всем исследованиям, проводимым ООО «НатаДель», с использованием бумажных ИРК.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура ФИС Форма информированного согласия

1. ОБЯЗАННОСТИ

Менеджер проекта обеспечивает разработку, документирование, согласование и утверждение процедур по работе с бумажными ИРК и вводу данных.

Специалист по менеджменту данных разрабатывает Инструкцию по заполнению ИРК для исследователей (если необходимо).

Специалист по менеджменту данных разрабатывает Руководство по вводу данных для персонала Компании.

Операторы по вводу данных вводят данные из бумажных ИРК в базу данных.

Специалист по менеджменту данных контролирует процесс ввода данных, при необходимости выполняет обязанности оператора по вводу данных.

Руководство компании обеспечивает соответствующие условия для хранения бумажных ИРК, включая ограниченный доступ, приемлемую температуру и влажность, пожарную безопасность, защиту от грызунов и затопления.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

[Обращение с бумажными ИРК]{.underline}

Обращение с бумажными ИРК включает в себя:

• Подготовку бланков бумажных ИРК;

• Рассылку бланков ИРК в клинические центры;

• Сбор заполненных страниц ИРК из клинических центров;

• Хранение заполненных страниц ИРК в офисе Компании;

• Ввод данных из заполненных страниц ИРК в клиническую базу данных;

• Передача заполненных страниц ИРК спонсору или архивирование их после окончания исследования.

  1. Обращение с бумажными ИРК зависит от их вида.

Бумажные ИРК могут изготавливаться на обычной или самокопирующейся бумаге (Non Carbon Required Paper, NCR Paper).

Заполненные страницы ИРК относятся к Основным документами исследования. Согласно правилам надлежащей клинической практики (ICH Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2), 2016), исследователь должен на всем протяжении и после завершения исследования иметь в своем распоряжении и под своим контролем копии заполненных страниц ИРК, переданных спонсору (или КИО).

При использовании бланков ИРК на самокопирующейся бумаге у спонсора должна оставаться одна из копий, полученных при их заполнении.

При использовании бланков ИРК на обычной бумаге, заполняемых в единственном экземпляре, должна быть обеспечена процедура, в результате которой в центре остается оригинал или копия заполненных страниц.

Это может быть обеспечено:

• Отсылкой только электронных копий заполненных страниц ИРК по факсу, электронной почте;

• Копированием заполненных страниц ИРК в центре перед тем, как забрать их оригинал или копию из центра.

Ни в каком случае не должен забираться из центра единственный экземпляр заполненных страниц ИРК.

Доставка заполненных ИРК из клинического центра должна осуществляться контролируемыми средствами, обеспечивающими защиту от утери, например

• монитором клинического исследования,

• курьерской компанией,

• электронными средствами связи (электронные копии ИРК).

Заполненные страницы ИРК должны храниться в закрытых шкафах с ограниченным доступом и быть защищены от утери.

Поступающие в Компанию заполненные бумажные ИРК должны немедленно сканироваться, и электронные копии сохраняться на Электронном ресурсе Компании.

Заполненные ИРК должны передаваться спонсору или архивироваться после окончания исследования.

[Ввод данных их бумажных ИРК]{.underline}

Поскольку ввод данных из бумажных ИРК осуществляется вручную, риск ошибок при вводе должен быть сведен к минимуму.

Это достигается двойным вводом данных или однократным вводом данных с последующей их проверкой. При двойном вводе данные вводятся независимо двумя операторами; выявленные расхождения разрешаются вторым оператором, вводившим данные, или независимым специалистом.

При однократном вводе введенные оператором данные проверяются уполномоченным членом Команды по управлению данными.

[Планирование работы с бумажными ИРК]{.underline}

До начала исследования менеджер проекта планирует организацию работы с бумажными ИРК, в том числе:

• Вид бумажных ИРК;

• Процесс изготовления бланков ИРК;

• Процедуру сбора заполненных страниц ИРК из исследовательских центров;

• Процедуру ввода данных;

• Организацию хранения заполненных страниц ИРК в Компании;

• Организацию архивирования или передачи спонсору заполненных страниц ИРК после окончания исследования.

[Создание Инструкции по заполнению ИРК для исследователей]{.underline}

При необходимости менеджер проекта инициирует создание, утверждение и рассылку исследователям Инструкции по заполнению ИРК. Создание Инструкции по заполнению ИРК необязательно, если бланки ИРК содержат комментарии, достаточные для их правильного заполнения.

Специалист по менеджменту данных создает проект Инструкции по заполнению ИРК и передаст его менеджеру проекта для оценки и обсуждения.

Менеджер проекта рассматривает проект Инструкции по заполнению ИРК и, при необходимости, направляет его для проверки членам проектной команды и другим заинтересованным сторонам.

Специалист по менеджменту данных вносит необходимые изменения по результатам проверки и обсуждения. Если требуется проектными процедурами, менеджер проекта направляет Инструкцию спонсору исследования для рассмотрения и утверждения. При получении замечаний от спонсора. Специалист по менеджменту данных дорабатывает Инструкцию. Специалист по менеджменту данных и менеджер проекта подписывают финальную версию Инструкции и. если необходимо, направляют ее спонсору для утверждения.

Инструкция по заполнению ИРК должна быть идентифицирована датой и номером версии и указывать, к какой версии ИРК она относится. Финальной Инструкции присваивается номер версии 01. Инструкция по заполнению ИРК является частью Основного файла исследования (Общего файла и Файлов исследователя). Мониторы предоставляют копии Инструкции по заполнению ИРК исследовательским центрам. При появлении новой версии ИРК должна быть подготовлена новая версия Инструкции по заполнению ИРК, указывающая, что данная Инструкция относится к обновленной версии ИРК.

[Создание Руководства по вводу данных]{.underline}

Менеджер проекта обсуждает со специалистом по менеджменту данных процедуру ввода данных из бумажных ИРК в клиническую базу данных и инициирует создание Руководства по вводу данных.

Руководство по вводу данных должны содержать как минимум следующую информацию:

• Функциональные характеристики Клинической базы данных;

• Способы обеспечения точности данных (однократный ввод с независимой проверкой, двойной ввод данных);

• Описание процесса ввода и сверки данных при двойном вводе данных;

• Обращение с неполными и отсутствующими данными;

• Метод добавления комментариев оператора по вводу данных;

• Специальные инструкции для конкретного проекта (напр., критичные, некритичные данные, допустимый уровень ошибок и т.п.).

Специалист по менеджменту данных создает проект Руководства по вводу данных и передает его менеджеру проекта для проверки и обсуждения. Менеджер проекта рассматривает проект Руководства и сообщает Специалисту по менеджменту данных свои комментарии. Специалист по менеджменту данных вносит необходимые изменения по результатам проверки.

Если требуется проектными процедурами, менеджер проекта направляет Руководство спонсору исследования для рассмотрения и утверждения. При получении замечаний от спонсора. Специалист по менеджменту данных дорабатывает Руководство. Специалист по менеджменту данных и менеджер проекта подписывают финальную версию Руководства и, если необходимо, направляют его спонсору для утверждения.

Руководство по вводу данных должно быть идентифицировано датой и номером версии. Финальной версии Руководства присваивается номер 01.

Менеджер проекта обеспечивает сохранение одобренного Руководства по вводу данных в Файле управления данными. Руководство по вводу данных должно пересматриваться при существенных изменениях базы данных или требований к процессу ввода данных. Специалист по менеджменту данных проводит тренинг по вводу данных с операторами ввода данных, вовлеченными членами Команды по управлению данными, и, при необходимости, проектной команды.

[Подготовка бумажных ИРК]{.underline}

Специалист по менеджменту данных готовит проект ИРК.

Менеджер проекта обеспечивает изготовление бланков ИРК в соответствии с утвержденной финальной версией. В зависимости от вида и требуемого количества бланков ИРК для этого могут использоваться внутренние ресурсы Компании или сторонняя организация (типография). Менеджер проекта обеспечивает проверку качества и количества изготовленных бланков ИРК. Менеджер проекта контролирует рассылку первоначального количества бланков ИРК в исследовательские центры в зависимости от ожидаемого количества и сроков набора субъектов исследования.

Часть бланков ИРК должна храниться в Компании в надлежащих условиях для обеспечения своевременной поставки дополнительных количеств ИРК в исследовательские центры на протяжении исследования.

[Отправка заполненных страниц ИРК из исследовательских центров]{.underline}

Мониторы проводит верификацию данных, внесенных исследователями в ИРК, и обеспечивают внесение исследователями необходимых исправлений. Мониторы лично забирают из центра верифицированные страницы ИРК или организуют их отправку другим контролируемым способом, обеспечивая при этом сохранение одного экземпляра заполненных ИРК в исследовательском центре.

Готовя отправку заполненных страниц ИРК из центра монитор:

• Проверяет читаемость и полноту подлежащих отправке страниц ИРК, включая наличие на каждой странице заполненного идентификатора ИРК;

• Заполняет, подписывает и датирует Акт передачи ИРК;

• Вкладывает оригинал Акта передачи ИРК в отправку;

• Оставляет копии Акта передачи ИРК у себя и в исследовательском центре для контроля за перечнем отправленных ИРК.

Если отправка осуществляется курьерской службой, монитор уведомляет Специалиста по менеджменту данных или ответственного представителя сторонней организации, осуществляющей ввод данных, об отправке ИРК. указывая сведения, позволяющие идентифицировать отправление (название компании-курьера, дата отправления, номер накладной или отправки и т.п.).

В случае отправки ИРК сторонней организации, осуществляющей ввод данных, монитор должен получить подтверждение от принимающей стороны о получении всего количества отправленных ИРК.

[Прием, регистрация и хранение заполненных ИРК в Компании]{.underline}

Монитор, доставивший в Компанию заполненные бумажные страницы ИРК, немедленно сканирует их и помещает копию в соответствующую папку Электронного ресурса.

Если заполненные страницы ИРК поступили с курьерской почтой, сканирование страниц выполняет уполномоченный менеджером проекта сотрудник Команды по управлению данными.

Страницы ИРК должны быть отсканированы и сохранены на Электронном ресурсе.

Монитор (или сотрудник, получивший ИРК) после сканирования передает заполненные страницы ИРК Специалисту по менеджменту данных или другому сотруднику Команды по управлению данными, уполномоченному менеджером проекта принимать и регистрировать заполненные ИРК.

При обнаружении страниц ИРК с незаполненным идентификатором специалист по менеджменту данных обсуждает несоответствие с монитором, организовавшим доставку, лично или путем переписки. Неидентифицируемые страницы не могут быть зарегистрированы при приеме и должны храниться в файле с неидентифицированными страницами до выяснения их принадлежности.

Специалист по менеджменту данных и монитор клинических исследований устраняют выявленные несоответствия. Специалист по менеджменту данных обеспечивает надлежащее хранение полученных страниц ИРК.

[Ввод и проверка данных]{.underline}

Специалист по менеджменту данных выдаст операторам ввода данных страницы ИРК из хранилища в количестве, необходимом для ввода в течение рабочего дня. Операторы вводят информацию со страниц ИРК в клиническую базу данных в соответствии с Руководством по вводу данных.

При двойном вводе данные вводятся независимо двумя операторами; выявленные расхождения разрешаются независимым специалистом или вторым оператором, вводившим данные, в соответствии с утвержденным Руководством по вводу данных.

При однократном вводе введенные оператором данные проверяются уполномоченным членом Команды по управлению данными. Расхождения и неясности при вводе данных фиксируются и разрешаются в соответствии с Руководством по вводу данных.

При необходимости к рассмотрению выявленных расхождений, спорных, отсутствующих или неполных данных привлекаются независимый сотрудник Команды по управлению данными или проектной команды.

При обнаружении спорных, отсутствующих или неполных данных, для их уточнения необходима информация от исследователя. Специалист по менеджменту данных создает запрос на уточнение данных и направляет его исследователю или передает монитору, ответственному за центр, для разрешения исследователем.

Специалист по менеджменту данных (или другой уполномоченный менеджером проекта сотрудник) регулярно проверяет своевременность и полноту ввода данных и предоставляет менеджеру проекта отчет о статусе полученных и введенных в базу данных страниц ИРК с периодичностью, оговоренной в Руководстве по вводу данных, и по запросу менеджера проекта.

[Передача спонсору и архивирование заполненных ИРК]{.underline}

По окончании обработки ИРК и закрытии клинической базы данных заполненные ИРК подлежат передаче спонсору или архивированию, если договором предусмотрено их дальнейшее хранение в Компании. Менеджер проекта организует окончательную инвентаризацию и передачу заполненных ИРК спонсору или в архив.

Документы, подтверждающие передачу заполненных ИРК спонсору исследования или в архив, должны храниться в файле управления данными.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Без приложений.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Исследование биоэквивалентности

Номер СОП: СОП-КИ-16

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-16, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Определить требования, предъявляемые к организации и проведению исследований биоэквивалентности лекарственных средств как вида клинических исследований, проводимых ООО «НатаДель» (Компанией), и роль ее сотрудников.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящая процедура применима к исследованиям биоэквивалентности на людях, проводимым Компанией. Процедура необходима для сотрудников, вовлеченных в разработку дизайна, документов, подготовку, организацию и мониторирование исследований биоэквивалентности.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура ФИС Форма информированного согласия

1. ОБЯЗАННОСТИ

Руководитель

Принимает все ключевые решения (инициация проекта, назначение менеджера проекта, подписание договоров, утверждение подрядчиков, согласование команды проекта, утверждение расходов, и т.д.).

Менеджер проекта

Отвечает за ведение проекта КИ на всем протяжении, распределение обязанностей команды, контроль хода процесса, обмен информацией, документооборот, обеспечение вовлеченности всех сторон, формирование команды проекта, обеспечивает разработку, согласование, соблюдение и обновление необходимых планов проекта, обеспечивает выполнение всех применимых требований, эскалирует возникающие происшествия.

Менеджер проекта отвечает за формирование и контроль бюджета проекта и сроков проекта.

Монитор КИ

Осуществляет организацию исследования в клинических центрах и контроль за ходом исследования в них, отвечают за соблюдение плановых показателей клиническими центрами и за своевременную эскалацию выявленных проблем менеджеру проекта.

Менеджер по качеству

Оказывает консультативную поддержку проектной команде, осуществляет независимый контроль за качеством проведения исследования, проводя плановые и, при необходимости, внеплановые мероприятия обеспечения качества.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

Два лекарственных препарата, содержащих одинаковое количество действую­щего вещества, считаются биоэквивалентными, если они являются фармацев­тически эквивалентными или фармацевтически альтернативными и их биодо­ступность (по скорости и степени всасывания) после применения в одинаковой молярной дозе укладывается в заранее установленные допустимые пределы.

Как правило, исследования биоэквивалентности проводятся в целях регистрации, чтобы доказать эквивалентность воспроизведенного лекарствен­ного препарата референтному лекарственному препарату по качеству и, таким образом, экстраполировать результаты доклинических испытаний и клинических исследований, проведенных в отношении референтного лекарственного препарата, на воспроизведенный лекарственный препарат.

Предполагается, что фармакокинетически эквивалентные (биоэквивалентные) препараты обеспечивают одинаковую эффективность и безопасность фармакотерапии, т.е. что они терапевтически эквивалентны.

Проведение исследований биоэквивалентности требуется также:

• при внесении изменений в регистрационное досье зарегистрированного лекарственного препарата, в частности, при изменении состава вспомогательных веществ, технологии производства, места производства, укрупнении или разукрупнении промышленной серии и т.п.,

• на предрегистрационном этапе при существенном изменении состава, технологии производства разрабатываемого лекарственного препарата, при изменении лекарственной формы с немедленным высвобождением на лекарственную форму с модифицированным высвобождением, разработке комбинированных лекарственных препаратов и т.п.

При планировании исследований биоэквивалентности в регистрационных целях следует опираться на действующее законодательство и регламентирующие документы для уяснения, в частности

• Возможности рассматривать подлежащий регистрации препарат, в соответствии с его составом и лекарственной формой, как воспроизведенный (генерик);

• Необходимости проведения исследования биоэквивалентности для регистрации данного воспроизведенного лекарственного препарата;

• Достаточности проведения исследования биоэквивалентности для регистрации данного воспроизведенного лекарственного препарата;

• Объема и характера предстоящего исследования (исследование одной или нескольких дозировок, при однократном или многократном дозировании, при приеме препарата натощак или натощак и после приема пищи и т.п.);

• Выбора лекарственной формы и дозировки для изучения;

• Выбора референтного препарата (препарата сравнения);

• Дизайна исследования;

• Количества субъектов;

• Приемлемых критериев биоэквивалентности, и др.

Выбор дизайна исследований биоэквивалентности должен основываться на имеющихся научных данных, отечественных, международных и зарубежных руководствах и методических рекомендациях. Объем и дизайн исследований биоэквивалентности зависит от физико-химических и фармакокинетических свойств действующего вещества, особенностей лекарственной формы и состава лекарственного препарата.

Если биоэквивалентность невозможно подтвердить с помощью исследований биодоступности, проводятся фармакодинамические или клинические исследования для проверки терапевтической эквивалентности.

Общие требования к исследованиям биоэквивалентности

Исследования биоэквивалентности (относительной биодоступности) - один из видов клинических исследований. При их проведении должны выполняться все требования, применимые к иссле­дованиям на людях, в частности правила Надлежащей клинической практики. Исследования биоэквивалентности чаще всего проводятся на взрослых здоровых добровольцах. Однако в зависимости от вида исследуемого препарата они могут проводиться на пациентах, включая уязвимые категории (дети, больные неизлечимыми заболеваниями, больные психическими заболеваниями и т.п.).

При проведении исследований биоэквивалентности должны в полном объеме соблюдаться этические принципы работы с субъектами исследования.

Добровольцы, участвующие в исследованиях биоэквивалентности, как правило, получают оплату за свое участие в качестве компенсации за время, потраченное на визиты и пребывание в клинике, неудобства и дискомфорт, связанные с проведением многочисленных обследований и забором биологических образцов. Оплата участникам исследования не может оправдывать проведение неэтичных исследований и исследований, представляющих чрезмерный риск для участников, или служить стимулом для участия субъектов в подобных испытаниях.

Оплата участникам исследования не уменьшает ответственности исследователя, медицинского учреждения, спонсора или их представителей за возможное причинение вреда жизни и здоровью пациента в результате некорректного проведения исследования.

Размер выплат участникам исследования может быть пропорционален их участию в испытании, но не должен зависеть исключительно от того, завершил ли субъект исследование полностью или нет.

Требования к дизайну и объему исследования

Стандартным дизайном при сравнении двух лекарственных препаратов считается рандомизированное, двухпериодное, перекрестное в двух последовательностях исследование с приемом однократной дозы.

Периоды должны быть разделены отмывочным периодом, достаточным для снижения концентрации действующего вещества ниже порога биоаналитического определения у всех субъектов в начале второго периода исследования; обычно для этого достаточно 5 периодов полувыведения (Т~1/2~) - чаще всего 7-14 дней.

Возможны, при соответствующем обосновании, общепризнанные альтернативные дизайны: параллельный - для веществ с длительным периодом полувыведения; повторный (репликативный, replicate design) - для веществ с высоко вариабельными фармакокинетическими параметрами.

Исследования биоэквивалентности, как правило, проводятся при приеме однократной дозы; при этом допустимо, представив соответствующие обоснования, использовать дозы, превышающие терапевтические.

Превышение максимальной терапевтической дозы допускается лишь в том случае, если она хорошо переносится здоровыми добровольцами и отсутствуют ограничения по степени абсорбции или растворимости лекарственного препарата, принятого в такой дозе.

Исследования с многократным приемом исследуемого препарата (исследования равновесных концентраций) менее чувствительны для определения различий в максимальной концентрации (С~mах~), поэтому их проведение допустимо при соответствующем обосновании лишь в исключительных случаях, например:

• если вследствие непереносимости исследуемого препарата его прием здоровыми добровольцами недопустим, а у пациентов исследование однократной дозы провести невозможно (например, из-за необходимости постоянно принимать препарат сравнения);

• в редких случаях, когда недостаточная чувствительность аналитического метода не позволяет точно определить концентрацию действующего вещества в биологической жидкости после приема однократной дозы, при этом равновесная концентрация, достигаемая при многократном приеме, достаточна для этого.

В последнем случае необходимо доказать, что чувствительность аналитического метода не может быть улучшена и что, даже при возможности использовать дозу, превышающую терапевтическую, точно измерить концентрацию после однократного приема невозможно.

В исследованиях равновесной концентрации отмывочный период после приема первого лекарственного препарата может перекрывать нарастание концентра­ции во втором периоде (при условии, что продолжительность такого нараста­ния достаточно длительная и составляет не менее 5 периодов полувыведения в конечной стадии элиминации (терминальных периодов полувыведения).

Исследования биоэквивалентности, как правило, проводят натощак, поскольку считается, что такое исследование наиболее чувствительно. Если согласно инструкции по применению препарата сравнения его следует применять исключительно после еды, то исследование биоэквивалентности проводят после приема пищи. Однако для некоторых лекарственных форм (например, микроэмульсии, твердые дисперсии) исследование биоэквивалентности проводят как натощак, так и после приема пищи; указанное правило не применяется, если лекарственный препарат необходимо принимать либо строго натощак, либо строго после еды.

Для любых лекарственных препаратов исследование биоэквивалентности следует проводить в отношении исходного соединения, поскольку для обнаружения различий в скорости абсорбции С~mах~ исходного соединения обычно является более чувствительным показателем, чем С~mах~ его метаболита. Использовать сведения о метаболите вместо данных об активном исходном соединении допустимо лишь в исключительных случаях, предоставив доказательства, что чувствительность аналитического метода не может быть улучшена и что после однократного приема лекарственного препарата точно измерить концентрацию исходного соединения невозможно, даже если допустимо использовать дозу, превышающую максимальную разовую дозу. При этом необходимо также представить сведения, подтверждающие, что экспозиция метаболита (выраженная в виде AUC) отражает экспозицию исходного соединения и что в терапевтических дозах образование метаболита не является насыщаемым процессом.

При исследовании неактивных пролекарств (inactive pro-drugs) исследование биоэквивалентности также следует проводить в отношении исходного соединения без определении концентрации активного метаболита. Подтверждать биоэквивалентность по основному активному метаболиту без измерения концентрации исходного соединения допустимо лишь в случаях, когда концентрация пролекарства в биологических жидкостях очень низкая, и они быстро элиминируются из кровотока, что затрудняет подтверждение биоэквивалентности по исходному соединению.

При сравнении лекарственных препаратов, представляющих собой смеси энантиомеров, можно использовать нестереоспецифичные биоаналитические методы, без определения уровня каждого энантиомера. Однако концентрацию каждого энантиомера требуется измерять при выполнении всех нижеперечисленных условий:

• энантиомеры обладают различными фармакокинетическими свойствами;

• фармакодинамические свойства энантиомеров существенно различаются;

• отношение экспозиции энантиомеров (выраженной в виде AUC) меняется при изменении абсорбции.

Концентрацию каждого энантиомера необходимо измерять также при отсутствии сведений об этих условиях. Если фармакологической активностью обладает только один из энантиомеров, а фармакологическая активность второго энантиомера низкая или полностью отсутствует, то достаточно подтверждать биоэквивалентность только для активного энантиомера.

При исследовании эндогенных веществ фармакокинетические параметры необходимо измерять с поправкой на фоновое содержание, чтобы полученные значения относились к дополнительным концентрациям, полученным вследствие приема лекарственного препарата. При условии приемлемой переносимости в исследованиях биоэквивалентности эндогенных веществ допустимо применение доз, превышающих максимальные разовые дозы.

Если разница в экспозиции после приема различных доз эндогенного вещества ранее не была показана, ее необходимо определить либо в пилотном исследовании, либо в рамках одного из периодов основного исследования биоэквивалентности с использованием различных доз референтного лекарственного препарата, чтобы подтвердить, что доза, выбранная для изучения биоэквивалентности позволит определить потенциальные различия между лекарственными препаратами.

В протоколе исследования необходимо заранее определить метод, используемый для поправки на фоновое содержание эндогенного вещества; в качестве поправки предпочтительно использовать стандартное вычитание: вычитается либо средняя концентрация эндогенного вещества, определенная до приема препарата, либо средняя AUC.

Изредка, когда концентрация эндогенного вещества после приема лекарственного препарата существенно превышает фоновую, поправка на фоновое содержание эндогенного вещества не требуется. Поскольку в исследованиях биоэквивалентности эндогенных веществ не представляется возможным напрямую оценить наличие эффекта переноса, необходимо предусмотреть достаточную длительность отмывочного периода между назначениями исследуемых препаратов.

При планировании регистрационного исследования биоэквивалентности, когда регистрации подлежат несколько дозировок одной лекарственной формы, необходимо в соответствии с действующим законодательством и рекомендациями определить, какие дозировки подлежат исследованию биоэквивалентности на людях (in vivo). В зависимости от пропорциональности состава различных дозировок и других регламентированных регуляторными органами показателей исследование биоэквивалентности in vivo проводится в отношении одной или двух дозировок.

Выбор дозировки (дозировок) для исследования in vivo зависит от линейности фармакокинетики действующего вещества, то есть от пропорциональности увеличения AUC в зависимости от принимаемой дозы. Как правило, исследование проводится для наибольшей дозировки; в ряде случаев допустимо проводить исследование для меньших дозировок, в том числе, когда это может быть обосновано с позиций безопасности или переносимости.

При исследовании лекарственных препаратов с нелинейной фармакокинетикой, у которых AUC в терапевтическом диапазоне увеличивается меньше, чем соответствующее увеличение дозы, в большинстве случаев исследование биоэквивалентности требуется проводить для наибольшей и наименьшей дозировок, то есть в этом случае проводится два исследования биоэквивалентности. Если исследование биоэквивалентности требуется провести более чем для двух дозировок, например, вследствие различий в пропорциональности состава, используют подход, позволяющий ограничиться проведением исследований крайних вариантов (брекетинг - bracketing).

Для представляемых на регистрацию дозировок, для которых исследование биоэквивалентности на людях не планируется, необходимо проведение теста сравнительной кинетики растворения (ТСКР) для доказательства, что исследование этих дозировок на людях не требуется (биовейвер дополнительных дозировок).

Требования к выбору субъектов исследования

Количество субъектов, включенных в исследование биоэквивалентности, должно основываться на должном расчете размера выборки. Количество включенных в анализ субъектов исследования биоэквивалентности должно быть не менее 12 (двенадцати - Правила проведения исследований биоэквивалентности ЕАЭС). При этом Методические указания по оценке биоэквивалентности лекарственных средств МЗиСР РФ (2008 года) рекомендуют минимальное число включенных испытуемых 18 человек.

С целью снижения вариабельности результатов, не обусловленной различиями между лекарственными препаратами, исследования рекомендуется проводить на здоровых добровольцах, за исключением случаев, когда лекарственные препараты несут очевидную угрозу их здоровью и делают такие исследования неэтичными. В большинстве случаев исследование на здоровых добровольцах считается приемлемым и позволяет экстраполировать результаты исследования на лиц, для которых одобрено применение референтного лекарственного препарата (в частности, на лиц пожилого возраста, детей, пациентов с почечной или печеночной недостаточностью и т.д.).

Возраст здоровых добровольцев должен быть не менее 18 лет с индексом массы тела, по возможности, 18,5 - 30 кг/м^2^. Пол добровольцев не имеет значения, однако необходимо учитывать риск для женщин детородного возраста.

Методические указания Министерства здравоохранения и социального развития РФ (2008 года) рекомендуют устанавливать верхнюю границу возраста испытуемых в 45 лет. Формально не отмененный Приказ Министерства здравоохранения РСФСР № 235 от 25 августа 1992 года «Об организации отделений клинических испытаний лекарственных препаратов на здоровых добровольцах» устанавливает нижнюю границу возраста добровольцев в 21 год и исключает проведение исследований на женщинах детородного возраста. Указанные выше ограничения могут не приниматься во внимание в связи с вступлением в силу Правил проведения исследований биоэквивалентности ЕАЭС.

Если исследуемое действующее вещество вызывает нежелательные реакции и (или) фармакологические эффекты, представляющие неприемлемые риски для здоровых добровольцев, при условии принятия необходимых мер предосторожности и установления соответствующего наблюдения, допускается включение в исследование пациентов.

Участники испытания, по возможности, должны быть некурящими; алкоголизм и наркомания (в том числе в анамнезе) являются критериями для их невключения в исследование.

Если выбран параллельный дизайн исследования, необходимо предусмотреть меры для обеспечения сопоставимости сравниваемых групп по всем значимым переменным, которые могут повлиять на фармакокинетику действующего вещества (включая возраст, массу тела, пол, этническую принадлежность, курение, принадлежность к «быстрым» или «медленным» метаболизаторам).

Соответствие субъектов условиям отбора необходимо подтвердить лабораторными исследованиями, анамнезом и медицинским осмотром. В зависимости от фармакотерапевтической группы и профиля безопасности лекарственного препарата до, во время, и по окончании исследования необходимо провести специальные исследования и принять соответствующие меры предосторожности.

Протокол исследования биоэквивалентности должен содержать четкое описание критериев включения и невключения субъектов в исследование. Дополнительные по сравнению с действующими правилами и рекомендациями ограничения и требования, предъявляемые к выбору субъектов исследования, должны быть обоснованы.

Требования к исследуемому препарату и препарату сравнения

Лекарственные препараты, используемые в исследованиях биоэквивалентности в качестве изучаемого и референтного, должны быть произведены в соответствии с правилами Надлежащей производственной практики.

Исследуемый лекарственный препарат, который будет предоставлен для изучения биоэквивалентности, по составу, технологии производства и использованному производственному оборудованию не должен отличаться от лекарственного препарата, который поступит на фармацевтический рынок, что должно быть подтверждено заявителем. Серия исследуемого препарата для доказательства его биоэквивалентности должна выбираться с учетом действующего законодательства и рекомендаций.

Выбор референтного препарата (препарата сравнения), как в плане производителя, так и лекарственной формы, определяется действующим законодательством и рекомендациями регуляторных органов.

Как правило, исследуемый лекарственный препарат сравнивают с такой же лекарственной формой и дозировкой референтного лекарственного препарата. Однако если препарат сравнения представлен на рынке в нескольких лекарственных формах, рекомендуется использовать для сравнения ту из них, в виде которой он был впервые зарегистрирован, и которая использовалась в клинических исследованиях для подтверждения его эффективности и безопасности.

Заявитель исследования должен обосновать выбор серии референтного препарата в соответствии с действующим законодательством с учетом результатов количественного определения действующего вещества и данных о его растворении, для чего проводятся сравнительные тесты растворения исследуемого и референтного препаратов (тесты сравнительной кинетики растворения, ТСКР). При отсутствии должного обоснования содержание действующего вещества в передаваемой для испытания серии исследуемого препарата не должно отличаться более чем на 5% от серии референтного лекарственного препарата.

Исследуемый и референтный препараты до проведения исследования должны быть упакованы индивидуально для каждого субъекта и периода исследования. Допускается осуществлять такую упаковку в самом исследовательском центре. Упаковку (включая маркировку) следует осуществлять в соответствии с применимыми правилами Надлежащей производственной практики.

Необходимо предусмотреть возможность точного установления подлинности лекарственных препаратов, применяемых каждым субъектом в каждом периоде исследования. В связи с этим необходимо подробно документировать упаковку, маркировку и введение лекарственных препаратов субъектам. Такая документация должна содержать описание всех мер, принятых для недопущения и обнаружения ошибок дозирования. Рекомендуется использовать этикетки с отрывным корешком.

Стандартизация условий исследования

Чтобы свести к минимуму вариабельность всех вовлеченных факторов, за исключением особенностей сравниваемых лекарственных препаратов, условия проведения исследования должны быть стандартизированы. Стандартизации подлежат рацион, прием жидкости и физические нагрузки субъектов исследования.

В отсутствие обоснований другого подхода субъекты не должны принимать пищу как минимум за 8 час до приема исследуемого и референтного препарата. После приема препаратов прием пищи разрешается не ранее чем через 4 часа. Рацион и время приема пищи после приема препаратов необходимо стандарти­зировать в течение достаточного периода времени (например, 12 часов). Время приемов пищи каждым добровольцем должно документироваться.

Поскольку прием жидкости может влиять на прохождение через желудок принимаемых внутрь препаратов, исследуемый и референтный лекарственные препараты необходимо запивать стандартным объемом жидкости (150-250 мл). В течение 1 часа до и 2 часов после этого прием жидкости должен быть запрещен, в остальное время устанавливается свободный питьевой режим.

Если исследуемый и референтный препараты должны назначаться после приема пищи, препараты и пищу принимают в соответствии с инструкцией по применению препарата сравнения. Если такие рекомендации отсутствуют, прием пищи начинают за 30 минут до приема препарата, продолжительность приема пищи составляет 30 минут. Время, длительность приемов пищи и количество принятой пищи и выпитой жидкости должны документироваться.

В исследованиях с приемом препарата после еды состав пищи должен соответствовать рекомендациям инструкции по применению референтного лекарственного препарата. Если в инструкции отсутствуют какие-либо рекомендации по этому поводу, то пища должна быть высококалорийной (800 - 1000 ккал), с высоким содержанием жиров (около 50% от общей калорийности), на белки должно приходиться 150 ккал, на углеводы - 250 ккал и на жиры - 500-600 ккал. Необходимо описать состав пищи относительно содержания в ней белков, жиров и углеводов в граммах, абсолютном и относительном содержании калорий.

Поскольку биодоступность может зависеть от длительности прохождения через желудочно-кишечный тракт и интенсивности регионарного кровотока, требуется стандартизация положения тела и физической активности субъекта.

В течение определенного периода до и во время исследования субъекты должны воздерживаться от приема пищи и напитков, которые могут повлиять на функцию сердечно-сосудистой, пищеварительной системы, печени и почек (например, алкогольные напитки и некоторые соки, такие как грейпфрутовый).

Субъектам не следует принимать какие-либо сопутствующие лекарственные препараты (включая препараты растительного происхождения) в течение определенного периода до и во время исследования. При этом применение контрацептивов допускается.

Если прием сопутствующих лекарственных препаратов все же необходим, и они назначены субъекту (например, для купирования нежелательных явлений), исследователь должен отразить сведения об этом в первичных документах (название препарата, доза и время применения). Необходимо оценить влияние этого факта на результаты исследования.

В редких случаях из соображений безопасности или переносимости всем субъектам назначают сопутствующие лекарственные препараты (например, антагонисты опиоидных рецепторов, противорвотные средства). В этом случае необходимо учитывать возможность лекарственного взаимодействия или влияния этих препаратов на биоаналитическую методику, что может сказаться на результатах исследования.

Лекарственные препараты, которые в соответствии с инструкцией по применению референтного лекарственного препарата должны применяться только в комбинации с другим лекарственным препаратом (например, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ применяют только в комбинации с ритонавиром), разрешается принимать как отдельно, так и в комбинации с рекомендуемым лекарственным препаратом.

При изучении биоэквивалентности эндогенных соединений необходимо контролировать факторы, влияющие на их фоновое содержание (например, строгий контроль принимаемой пищи).

Протокол исследования биоэквивалентности должен описывать условия проведения исследования. Дополнительные по сравнению с действующими правилами и рекомендациями ограничения и требования, предъявляемые к условиям проведения исследования, должны быть обоснованы.

Требования к биоаналитическим методикам

Скорость и степень всасывания оцениваются, как правило, на основании измерения уровня действующего вещества в сыворотке или плазме крови, соответственно биологической жидкостью, отбираемой для измерения концентрации действующих веществ, должна быть кровь.

Если отсутствует возможность измерить содержание действующего вещества в плазме, а действующее вещество экскретируется в неизменном виде с мочой и существует пропорциональная взаимосвязь между концентрациями действующего вещества в крови и моче, в качестве биологического материала может использоваться моча.

Необходимо обосновать использование мочи в качестве биологического материала, в частности представить сведения, подтверждающие, что экскреция с мочой отражает экспозицию в плазме. Тем не менее, следует по возможности избегать использования только данных о выделении действующего вещества с мочой, так как это не позволяет рассчитать t~max~ и максимальную концентрацию вещества в системном кровотоке. Если удается получить достоверные сведения о С~mах~ в плазме, то для оценки биоэквивалентности эти данные необходимо представить наряду с величиной экспозиции, полученной при использовании мочи.

Биоаналитические методики, используемые для определения уровня лекарственного препарата в биологических жидкостях, должны быть валидированы в соответствии с действующими нормативными требованиями. Целью валидации является подтверждение надежности биоаналитической методики для определения концентрации анализируемого вещества в биологических образцах.

Любая биоаналитическая методика, независимо от того новая она или известная, подлежит полной валидации. При незначительных изменениях ранее валидированной аналитической методики (в зависимости от характера таких изменений) допускается проведение частичной валидации.

К изменениям, в отношении которых допускается проведение частичной валидации, относятся трансфер биоаналитической методики в другую лабораторию, замена оборудования, изменение диапазона применения, ограниченный объем биологических образцов, изменение разновидности биологического образца или вида животного, замена антикоагулянта, изменение процедуры пробоподготовки, условий хранения и др. В аналитическом отчете необходимо отразить все произошедшие изменения и обосновать объем повторной или частичной валидации.

До начала анализа образцов в протоколе исследования, протоколе валидации, плане анализа или СОП лаборатории должны быть установлены возможные причины повторного анализа испытуемых образцов и критерии выбора значений, подлежащих включению в аналитический отчет. Повторный анализ испытуемых образцов по фармакокинетическим причинам, как правило, неприемлем, поскольку он может повлиять на результаты исследования и исказить их. В отчете об исследовании необходимо обосновать количество образцов (и их долю от общего количества), подвергшихся повторному анализу.

Лица, осуществляющие анализ образцов, не должны знать о принимаемых субъектами исследуемых препаратах.

Аналитическая лаборатория должна предоставить организатору исследования (спонсору или КИО) отчет о валидации методики, подготовленный в соответствии с действующими нормативными требованиями, до начала исследования.

После окончания аналитической части аналитическая лаборатория должна предоставить организатору исследования (спонсору или КИО) аналитический отчет, подготовленный в соответствии с действующими нормативными требованиями.

Требования к точкам отбора и биологическим образцам

Для точного описания профиля «концентрация - время» необходимо отобрать достаточное количество образцов плазмы (сыворотки). Для точной оценки максимальной экспозиции необходимо предусмотреть частый отбор образцов вблизи предполагаемого t~max~ в частности, график отбора образцов должен быть составлен так, чтобы С~max~ не являлась первой точкой на кривой «концентрация - время».

Количество отобранных образцов должно быть также достаточным, чтобы обеспечить надежную оценку длительности экспозиции. Это достигается, когда AUC~(0-t)~ перекрывает не менее 80% от AUC(~0-∞~).

Для надежной оценки константы скорости терминальной элиминации (которая необходима для достоверной оценки AUC(~0-∞~) в течение терминальной фазы следует отобрать не менее 3-4 образцов.

Так как фаза абсорбции лекарственного препарата для приема внутрь с немедленным высвобождением не превышает 72 часов, для сравнения длительности экспозиции в качестве альтернативы AUC(~0-t~) может использоваться AUC, усеченная до 72 часов (AUC(~0-72ч~)). Поэтому для любых лекарственных препаратов с немедленным высвобождением независимо от Т~1/2~ активного вещества отбор образцов в течение более 72 часов не требуется.

В исследованиях с многократным приемом исследуемого препарата для точного определения AUC(~0-τ~) «преддозовый» образец следует забирать непосредственно (в течение 5 минут) перед приемом лекарственного препарата, а последний образец - в течение 10 минут после заданного интервала дозирования.

Если в качестве биологического материала, в котором определяется содержание действующего вещества, выбрана моча, то ее необходимо собирать в течение не менее трех Т~1/2~ в терминальной фазе. Однако так же, как и для образцов крови, сбор мочи в течение более 72 часов не требуется. Для определения скорости экскреции интервалы между отбором образцов в фазе абсорбции должны быть, по возможности, как можно короче.

Для эндогенных соединений схема отбора образцов должна позволить описать их фоновое содержание для каждого субъекта в каждом периоде. Как правило, такое определение возможно путем отбора 2-3 образцов до приема лекарственного препарата.

В некоторых случаях, чтобы учесть циркадные колебания фонового содержания эндогенного соединения, требуется регулярно определять его концентрацию в течение 1-2 дней до приема лекарственного препарата.

Из полученных биологических образцов должны готовиться пробы (аликвоты) для замораживания, последующего хранения и отправки в аналитическую лабораторию. Образцы биологических жидкостей необходимо обрабатывать и хранить в условиях, при которых ранее не обнаруживалось разложение анализируемых веществ (в большинстве случаев приемлемым является хранение при температуре не выше -20°С).

В обязательном порядке для каждой временной точки одновременно готовятся основная и запасная проба (аликвоты). Чтобы избежать риска одновременного повреждения и (или) утраты, исследовательский центр должен хранить основные и запасные аликвоты в разных морозильных камерах; не допускается одновременная отправка из центра основных и запасных образцов. Хранящиеся в исследовательском центре запасные образцы не могут быть уничтожены до получения подтверждения о том, что аналитическая часть исследования завершена.

Схема отбора образцов, правила пробоподготовки, условия хранения и пересылки биологических образцов должны быть детально регламентированы в протоколе или лабораторном руководстве для исследователей. Правила пробоподготовки, условия хранения и пересылки биологических образцов должны быть согласованы с аналитической лабораторией.

Исследовательская команда должна документировать, а монитор клинического исследования - контролировать условия хранения биообразцов в исследовательском центре.

Пересылка биообразцов должна осуществляться с документированным контролем температурного режима; подтверждение температурного режима курьерской отправки должно быть предоставлено монитору исследования.

Аналитическая лаборатория должна проконтролировать качество биологических образцов при их получении и направить в исследовательский центр подтверждение о получении.

Требования к анализу результатов исследования

В статистический анализ необходимо, по возможности, включить всех субъектов, принявших лекарственный препарат.

В анализ не должны включаться:

• субъекты, участвовавшие в перекрестном исследовании, у которых отсутствуют данные как по исследуемому лекарственному препарату, так и по референтному лекарственному препарату, и

• субъекты, участвовавшие в параллельном исследовании, у которых отсутствуют данные единственного периода.

Обработку данных всех субъектов, принимавших лекарственный препарат, необходимо осуществлять одинаковыми методами. Не допускается предусматривать в протоколе исследования включение в анализ данных о «дублерах» добровольцев только с целью замены данных исключенных субъектов; необходимо предусмотреть включение в анализ всех субъектов, принявших препарат, включая «дублеров», даже если в ходе исследования не было выбываний из исследования.

Допустимые критерии исключения субъектов из статистического анализа должны быть заранее описаны в протоколе, а решение об исключении должно быть принято до начала лабораторного анализа образцов. В принципе, любая причина может являться критерием исключения, если она описана в протоколе, а решение об исключении принято до начала анализа образцов. Однако поскольку исключение субъектов из анализа приводит к снижению статистической мощности исследования, этого следует, по возможности, избегать; минимально в анализ должно быть включено 12 субъектов.

Примерами обоснованного исключения данных субъекта в том или ином периоде из анализа являются рвота или диарея, которые могут исказить результаты измерения концентрации анализируемого вещества. В исключительных ситуациях критерием исключения также может служить одновременное применение других лекарственных препаратов.

Исследователи должны описать события, явившиеся причиной исключения данных из анализа, в первичной документации и индивидуальной регистрационной карте (ИРК) в ходе исследования. Информация об исключении части данных из анализа должна быть четко и полно изложена в отчете о проведенном исследовании.

Исключение данных из анализа после проведенного анализа биообразцов только на основании результатов статистического анализа или по фармакокинетическим причинам не допускается, поскольку невозможно отделить влияние лекарственных препаратов от других факторов, влияющих на фармакокинетику.

Два возможных исключения из этого правила, однако, описаны ниже.

• Субъекты, в плазме которых концентрация [референтного]{.underline} лекарственного препарата не определяется или определяется лишь в незначительных количествах. Концентрации анализируемого вещества у субъекта признаются очень низкими, если его AUC не превышает 5% от средней геометрической AUC референтного препарата (рассчитанной без учета данных этого субъекта). Исключение данных по этой причине допустимо лишь в единичных случаях и в целом ставит под сомнение достоверность (валидность) проведенного исследования.

• Субъекты с ненулевой исходной концентрацией анализируемого вещества, превышающей 5% от С~mах~.

Такие данные необходимо исключить из исследования биоэквивалентности из-за эффекта переноса.

В отношении лекарственных препаратов с немедленным высвобождением указанные выше ситуации могут возникать в случае несоблюдения субъекта­ми режима исследования или при недостаточном отмывочном периоде. Предупредить их в первом случае можно с помощью осмотра ротовой полости субъекта, чтобы удостовериться, что лекарственный препарат был проглочен, во втором - предусмотрев достаточный отмывочный период.

Биологические образцы субъектов, исключенных из статистического анализа, должны быть проанализированы, и результаты представлены в отчете об исследовании.

В исследованиях биоэквивалентности с однократным приемом препарата к исследуемым фармакокинетическим параметрам относятся AUC(~0-t~) или, если применимо, [AUC(~0-72~) и]{.smallcaps} С~max~. Отношение этих параметров исследуемого препарата к референтному препа­рату должно лежать в интервале от 80,00% до 125,00% при 90% доверитель­ном интервале, при округлении результатов до двух знаков после запятой.

В исследованиях биоэквивалентности с определением равновесной концентрации при многократном приеме препарата к исследуемым фармакокинетическим параметрам относятся AUC(~0-τ~) и C~max~,~ss~, которые также должны быть в пределах указанных интервалов.

Если в качестве биологического материала используется моча, показатель Ae(~0-t~) должен лежать в интервале, описанном для AUC(~0-t~), a R~max~ - в интервале для С~mах~.

Статистическая оценка t~max~ не требуется. Однако если указывается, что быстрое высвобождение имеет клиническую значимость с точки зрения начала действия или нежелательных реакций, значимых различий в t~max~ и его вариабельности между исследуемым и референтным препаратами быть не должно.

Допустимые пределы биоэквивалентности лекарственных препаратов с узким терапевтическим диапазоном следует сузить до 90,00 - 111,11 %. Для лекарственных препаратов с высокой вариабельностью С~mах~ в случае наличия соответствующего обоснования эти границы могут быть расширены.

Требования к оценке и представлению результатов исследования

Главное значение для оценки биоэквивалентности имеет минимизация риска ложноположительного признания биоэквивалентности. Статистический анализ должен подтвердить маловероятность клинически значимого различия между биодоступностыо исследуемого и референтного препаратов. Процедуры статистической обработки должны быть оговорены в протоколе перед началом сбора данных.

Отчет о проведенном исследовании, отчет о валидации биоаналитического метода и аналитический отчет должны быть подготовлены в соответствии с действующими нормативными требованиями.

Отчет о проведенном исследовании должен быть детализирован настолько, чтобы фармакокинетический и статистический анализы можно было воспроизвести, то есть он должен включать точное время отбора образцов после приема лекарственного препарата, концентрации анализируемых веществ, значения фармакокинетических параметров каждого субъекта в каждом периоде исследования и схему рандомизации.

В отчете о проведенном исследовании необходимо подробно описать все случаи выбывания и исключения субъектов из исследования и (или) анализа. По возможности, для каждого выбывшего или исключенного из анализа субъекта в отдельном документе необходимо представить данные о концентрации и фармакокинетических параметрах, не включая их в общий статистический анализ.

Если в отношении определенной дозировки лекарственного препарата проведено несколько исследований, часть из которых подтверждает его биоэквивалентность, а часть нет, всю совокупность данных необходимо рассматривать как единое целое. Наличие исследований, подтверждающих биоэквивалентность, не является поводом не рассматривать исследования, в которых она не подтверждена; заявитель должен тщательно проанализировать все результаты и обосновать наличие биоэквивалентности. В качестве альтернативы в дополнение к отдельным исследованиям, по возможности, допускается проведение обобщенного анализа всех исследований. Недопустимо обобщать исследования, не подтверждающие наличие биоэквивалентности, если исследования, подтверждающие биоэквивалентность, отсутствуют.

Планирование и подготовка исследования

Подготовка исследования биоэквивалентности включает в себя, как минимум:

• Подготовку протокола исследования;

• Подготовку схемы рандомизации;

• Подготовку стандартных документов для клинического исследования: Брошюры исследователя, Информационного листка пациента (добровольца), Карточки участника исследования, Индивидуальной регистрационной карты (ИРК), Плана мониторирования и, при необходимости, других;

• Подготовку руководства по забору и обработке биологического материала (лабораторного руководства) для исследователей;

• Выбор исследовательского центра;

• Выбор аналитической лаборатории;

• Валидацию аналитического метода и составление (получение) отчета о валидации;

• Подготовку и доставку в исследовательский центр исследуемого препарата и препарата сравнения, включая индивидуальную упаковку и маркировку для каждого субъекта и периода исследования.

В зависимости от договорных обязательств Компания может осуществлять все или часть указанных функций, своими силами или силами поставщиков.

Менеджер проекта должен убедиться, что задачи Компании и распределение обязанностей между участвующими сторонами (Компанией, спонсором, поставщиками услуг и исследовательским центром) документированы (например, в Плане мониторирования) и утверждены спонсором исследования.

Менеджер проекта должен убедиться, что выбранный исследовательский центр и аналитическая лаборатория одобрены спонсором исследования.

В случае если исследовательский центр и аналитическая лаборатория выбраны Компанией, они должны быть отобраны в соответствии с утвержденной процедурой Компании об отборе (квалификации) поставщиков. В случае если исследовательский центр и (или) аналитическая лаборатория выбраны спонсором исследования, Менеджер проекта должен запросить у спонсора подтверждение, что они отобраны спонсором на основании процедуры отбора (квалификации) поставщиков и процедура повторной квалификации со стороны Компании не требуется. В отсутствии такого подтверждения необходимо проведение отбора (квалификации) поставщиков в соответствии с процедурой Компании.

Протокол исследования должен содержать детальное описание плана предстоящего исследования и анализа его результатов, обоснование выбранного объема и дизайна исследования, вида субъектов (взрослые здоровые добровольцы, пациенты, уязвимые категории и т.п.) и размера выборки.

Менеджер проекта должен согласовать со спонсором и документировать (например, в Плане мониторирования) сроки поставки исследуемого и референтного препаратов в исследовательский центр и сторону, ответственную за индивидуальную (для каждого субъекта и периода исследования) упаковку и маркировку препаратов.

Если индивидуальную упаковку и маркировку препаратов будет проводить исследовательский центр, Менеджер проекта должен убедиться, что центр располагает надлежащим образом документированной и утвержденной процедурой (СОП, рабочая инструкция, либо протокол исследования).

Схема рандомизации готовится и предоставляется стороне, осуществляющей индивидуальную упаковку и маркировку препаратов. Учитывая открытый характер исследования, ответственным за подготовку и передачу схемы рандомизации может быть любой член проектной команды, уполномоченный Менеджером проекта.

Если индивидуальная упаковка и маркировка будет проводиться в исследовательском центре, схема рандомизации предоставляется исследовательскому центру отдельно от протокола исследования. Учитывая открытый характер исследования, схема рандомизации может быть направлена Главному исследователю или координатору исследования для последующего использования сотрудниками, ответственными за упаковку и маркировку; однако следует избегать предоставления схемы рандомизации всем членам исследовательской команды.

Менеджер проекта обеспечивает разработку Плана мониторирования и утверждение его спонсором исследования.

Менеджер проекта согласовывает с аналитической лабораторией сроки выполнения работ и предоставления Компании отчета о валидации биоаналитической методики до начала исследования и аналитического отчета после его завершения.

Менеджер проекта обеспечивает подготовку лабораторного руководства для исследователей.

Лабораторное руководство должно описывать, как минимум:

• Правила отбора биологического материала;

• Порядок и сроки обработки биологического материала и подготовки проб для анализа (аликвот);

• Правила маркировки биологического материала и аликвот;

• Правила хранения аликвот;

• Правила пересылки аликвот;

• Адрес аналитической лаборатории и контактные данные курьерской компании;

• Требования к формам учета и сопроводительным формам.

Менеджер проекта обеспечивает согласование Лабораторного руководства с аналитической лабораторией, которая будет анализировать биообразцы.

Согласованное с лабораторией Лабораторное руководство должно быть одобрено спонсором исследования.

Мониторирование исследования

Менеджер проекта обеспечивает мониторирование исследования в соответствии с утвержденным Планом мониторирования.

Мониторы КИ контролируют проведение исследования в исследовательском центре, обращая особенное внимание на:

• Правильное назначение исследуемого и референтного препаратов каждому субъекту в каждом периоде исследования;

• Сроки обработки биологического материала и подготовки аликвот;

• Соблюдение правил хранения и пересылки аликвот, в том числе раздельное хранение и пересылку основных и запасных аликвот.

Оформление результатов исследования

Отчет о проведении исследования биоэквивалентности готовится в соответствии с действующими нормативными требованиями и рекомендациями. Отчет включает в себя отчет о валидации биоаналитической методики, биоаналитический и статистический отчеты.

К биоаналитическому отчету необходимо приложить хроматограммы из полных аналитических циклов не менее 20 % субъектов. В биоаналитическом отчете необходимо описать все отклонения от плана анализа, аналитической методики или СОП аналитической лаборатории.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Лабораторное руководство для исследователей (образец)

Приложение 2. Форма учёта забора биообразцов (образец)

Приложение 3. Форма учета обработки биообразцов (образец)

Приложение 4. Форма учета хранения биообразцов (образец)

Приложение 5. Форма учета температуры хранения биообразцов (образец)

Приложение 6. Форма передачи биообразцов (образец)

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Клиническая база данных

Номер СОП: СОП-КИ-17

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-17, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Определить требования и описать общие процедуры создания и управления клинической базой данных.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящая процедура относится ко всем исследованиям, проводимым ООО «НатаДель» (Компанией), в которых Компании делегированы функции менеджмента данных, с использованием как бумажных, так и электронных Индивидуальных регистрационных карт.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура ФИС Форма информированного согласия

1. ОБЯЗАННОСТИ

Специалист по менеджменту данных разрабатывает электронные ИРК и базы данных для ввода информации из бумажных ИРК.

Специалист по менеджменту данных разрабатывает проект-специфичные процедуры, регламентирующие сбор и ввод данных для исследователей и членов команды по управлению данными, проектной команды.

Специалист по ИТ осуществляет валидацию (проводит приемочное тестирование) клинической базы данных, электронной ИРК.

Специалист по менеджменту данных осуществляет выпуск базы данных в рабочую среду после тестирования.

Специалист по менеджменту данных осуществляет допуск пользователей к клинической базе данных, электронной ИРК и регистрацию прав доступа.

Специалист по менеджменту данных осуществляет открытие и закрытие базы данных, электронных ИРК, архивирует базу данных после окончания исследования.

Специалист по ИТ осуществляет необходимую техническую поддержку Специалисту по менеджменту данных при работе с базами данных.

Менеджер проекта координирует процесс создания и валидации базы данных, создание и утверждение сопутствующих проект-специфичных процедур.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

Под клинической базой данных понимается как электронная система для ввода и хранения данных, полученных в ходе клинического исследования, так и находящийся в ней массив данных.

База данных создастся для любого исследования, проводимого как с бумажными, так и с электронными Индивидуальными регистрационными картами (ИРК). При использовании электронных ИРК сама ИРК является базой данной, в которую информацию вносят сами исследователи. Если информация из клинических центров собирается с помощью бумажных ИРК, база данных создастся отдельно и ввод данных в нее осуществляет уполномоченные сотрудники Компании.

Требования к этим видам баз данных и принципы работы с ними одинаковы.

Компания может использовать базу данных, разработанную и предоставленную сторонней организацией (поставщиком) в аренду на основе модели «Программное обеспечение как услуга». До использования программного обеспечения, предоставляемого в аренду как услуга, ответственный персонал Компании должен убедиться в валидированном статусе предоставляемой программы, получив свидетельства валидации, а при необходимости - копию валидационного пакета или доступ к нему.

Требования к базам данных

Клиническая база данных должна обеспечивать:

• Возможность внесения информации в соответствии с протоколом исследования;

• Защиту информации от постороннего доступа; доступ к базе данных предоставляется только авторизованным пользователям и в соответствии с их ролью (функциональными обязанностями);

• Защиту данных клинического исследования от утери (для чего выполняется регулярное резервное копирование информации);

• Защиту данных клинического исследования от неконтролируемых изменений (необходимость сохранения как измененных, так и первоначальных, значений, контрольных следов);

• Выгрузку информации в форматах, пригодных для последующей статистической обработки.

База данных должна предусматривать сбор всех данных, которые необходимы для обработки результатов исследования. База данных не должна содержать данных, которые не будут подвергнуты обработке и (или) отражены в отчете о клиническом исследовании.

Доступ к базе данных авторизованным пользователям предоставляется дифференцированно в соответствии с их ролью (функциональными обязанностями): например, ввод и исправление данных, просмотр данных, просмотр данных с возможностью создания запросов об уточнении данных и т.п.

Доступ к базе данных предоставляется пользователям на время, необходимое для выполнения ими своих функций в отношении базы данных; при отсутствии необходимости пользования базой данных доступ к ней должен быть закрыт.

Изменения (исправления, уточнения) находящихся в базе данных должны производиться только авторизованными пользователями. При изменении ранее внесенных данных должна сохраняться информация о прежнем значении показателя, лице, внесшем изменение, дате внесения изменения и, при необходимости, времени и причине изменения.

Электронные ИРК должны работать в круглосуточном режиме, чтобы исследователи, находящиеся в разных часовых поясах, могли вносить данные и в удобное для них время.

Перед выпуском в эксплуатацию база данных должна быть валиднрована. то есть должны быть проведены проверки, доказывающие, что база данных соответствует требованиям и работает правильно, стабильно и надежно. Если база данных размещена на валидированной компьютерной системе, валидация базы данных перед выпуском ограничивается ее приемочным тестированием.

Введенные в базу данные также должны быть валидированы, то есть проверены на полноту, непротиворечивость и, по возможности, достоверность (например, на соответствие заданным пределам значений). Для удобства такой валидации база данных должна позволять выполнение автоматических проверок введенной информации. Такие автоматические проверки могут быть запрограммированы заранее и выполняться при вводе данных (валидационные правила) или запускаться оператором после ввода данных в систему.

Требования к базам данных должны быть обеспечены техническими (настройки компьютерной системы, базы банных) и/или организационными (создание, утверждение и выполнение соответствующих рабочих инструкций) мерами.

Создание базы данных для внесения информации из бумажных ИРК

Менеджер проекта передает специалисту по менеджменту данных окончательный проект протокола для создания базы данных. Если в исследовании используются бумажные ИРК, Менеджер проекта передает специалисту по менеджменту данных проект ИРК.

Специалист по менеджменту данных создает проект базы данных на основании имеющихся шаблонов. При отсутствии шаблона Менеджер данных создаст и использует для создания базы данных аннотированную ИРК.

После подготовки проекта базы данных специалист по менеджменту данных выпускает проект в тестовую среду для проведения его валидации (тестирования).

Специалист по менеджменту данных готовит сценарии для тестирования; в качестве сценариев используются ИРК с придуманными данными (тестовые ИРК). Сценарии должны предусматривать ввод правильных, пограничных и неправильных данных.

Валидация базы данных (приемочное тестирование) осуществляется в тестовой среде. Не допускается тестирование базы данных в рабочей среде (предназначенной для внесения реальных данных исследования).

Специалист по ИТ (либо другой назначенный менеджером проекта сотрудник) проводит тестирование базы данных, вводя в нее данные из тестовых ИРК. При тестировании тестировщик определяет:

• Соответствие базы данных ИРК и протоколу исследования;

• Правильность настроек полей;

• Удобство ввода данных.

Тестировщик документирует выявленные ошибки, замечания и рекомендации, документирует решение о возможности выпуска или необходимости доработки базы данных и направляет форму специалисту по менеджменту данных. При небольшом количестве замечаний изменения могут быть внесены специалистом по менеджменту данных перед выпуском базы данных в рабочую среду без повторного тестирования. При большом количестве замечаний тестировщик может принять решение о необходимости повторного тестирования базы данных после ее доработки.

Менеджер проекта подписывает Форму валидации базы данных, подтверждая свое согласие с решением о выпуске или доработке базы данных.

Специалист по менеджменту данных вносит необходимые изменения в базу данных на основании сделанных замечаний. При необходимости проводится повторное тестирование как указано выше.

После завершения тестирования и внесения необходимых исправлений специалист по менеджменту данных выпускает базу данных в рабочую среду.

Специалист по менеджменту данных осуществляет допуск к базе данных уполномоченного персонала (операторов по вводу данных, менеджера проекта, мониторов) в соответствии с предоставленными им правами (ввод данных, ввод и исправление данных, только чтение).

Специалист по менеджменту данных документирует предоставление доступа в Форме регистрации доступа к базе данных. Специалист по менеджменту данных сохраняет Форму регистрации доступа в Файле управления данными.

Закрытие клинической базы данных

После завершения клинической части исследования специалист по менеджменту закрывает базу данных (базу для внесения данных из бумажных ИРК, электронную ИРК).

Перед закрытием базы данных Специалист по менеджменту данных должен удостовериться, что:

• Проектная команда (мониторы КИ) полностью завершила верификацию данных ИРК на основании первичных данных;

• Все ИРК получены из клинических центров, и все данные внесены в клиническую базу данных;

• Функция ввода и редактирования данных заблокирована для всех пользователей базы данных, кроме членов Команды по управлению данными;

• Проведена валидация данных, все запросы на уточнение данных разрешены, и необходимые изменения внесены в Клиническую базу данных;

• Если применимо, завершено согласование данных о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ) между клинической базой данных и базой данной по безопасности.

Специалист по менеджменту данных заполняет Форму закрытия базы данных и направляет ее менеджеру проекта для утверждения. Если все условия для закрытия базы данных выполнены, менеджер проекта подписывает Форму закрытия.

Специалист по менеджменту данных и менеджер проекта подписывают Форму закрытия базы данных. специалист по менеджменту данных сохраняет подписанную форму в Файле управления данными.

В соответствии с принятым решением о закрытии специалист по менеджменту данных закрывает доступ к Клинической базе данных всем членам Команды по управлению данными. По запросу менеджера проекта специалист по менеджменту данных выгружает базу данных для статистической обработки и составления статистического отчета

Специалист по менеджменту данных архивирует базу данных.

Внесение изменений в закрытую клиническую базу данных

При обнаружении ошибочных или сомнительных данных в клинической базе данных после ее закрытия (например, при статистической обработке данных) сотрудник, обнаруживший ошибку, сообщает об этом менеджеру проекта и описывает предлагаемые изменения.

Менеджер проекта совместно с командой по управлению данными оценивает необходимость внесения изменений в закрытую базу данных. Если предлагаемые изменения не повлияют на интерпретацию данных и итог исследования, база данных не должна быть изменена. В случае если обнаруженные ошибочные или сомнительные данные повлияют на интерпретацию данных и итог исследования, база данных должна быть исправлена. При необходимости менеджер проекта согласовывает необходимость внесения изменений в закрытую базу данных со спонсором исследования.

Если необходимость внести изменения в закрытую базу данных подтверждена, менеджер проекта заполняет и подписывает Запрос на открытие базы данных и направляет его специалисту по менеджменту данных.

Специалист по менеджменту данных открывает базу данных для внесения изменений и документирует это в Запросе на открытие базы данных.

Уполномоченный сотрудник Команды по управлению данными вносит необходимые изменения в открытую базу данных, информирует об этом менеджера проекта и направляет Специалисту по менеджменту данных запрос о закрытии базы данных.

Повторное закрытие базы данных происходит как описано в Разделе Закрытие клинической базы данных. менеджер проекта и специалист по менеджменту данных сохраняют всю документацию и переписку, связанную с внесением изменений в ранее закрытую базу данных, в Файле управления данными.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма валидации базы данных для внесения информации из бумажных ИРК.

Приложение 2. Форма закрытия базы данных.

Приложение 3. Запрос на открытие базы данных.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Информирование по безопасности в клинических исследованиях

Номер СОП: СОП-КИ-18

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КИ-18, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Регламентировать действия сотрудников ООО «НатаДель» (Компании) по сбору, обработке и передаче информации, касающейся безопасности исследуемых препаратов. Процедура также объясняет основные понятия, касающиеся фармаконадзора и информирования по безопасности в клинических исследованиях, описывает связанные с этим задачи и обязанности всех вовлеченных в клинические исследования сторон.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Настоящая процедура описывает правила обращения с информацией по безопасности исследуемых лекарственных препаратов, в том числе препаратов, зарегистрированных в Российской Федерации, в отношении которых Компания проводит пострегистрационные интервенционные клинические исследования.

Процедура распространяется на всех сотрудников, вовлеченных в организацию и мониторирование клинических исследований и (или) во взаимодействие с регуляторными органами при проведении клинических исследований.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №87 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил надлежащей практики фармаконадзора Евразийского экономического союза\"

7. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

8. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

9. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения НКМД Независимый комитет по мониторингу данных РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СННР Серьезная непредвиденная нежелательная реакция СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура ФИС Форма информированного согласия

1. ОБЯЗАННОСТИ

Обязанности исследователя

Исследователи должны собирать, оценивать и фиксировать в первичных документах информацию о нежелательных явлениях, выявленных у участников исследования.

Исследователи должны собирать и фиксировать в первичных документах информацию о наступивших во время проведения исследования беременностях пациенток, участвующих в исследовании, и об исходах таких беременностей. Если предусмотрено протоколом, исследователи должны собирать и фиксировать информацию о беременностях сексуальных партнерш пациентов, наступивших во время участия в исследовании их партнеров - мужчин.

Исследователи должны регистрировать все нежелательные явления, о которых исследователю стало известно из различных источников, таких как:

• активные жалобы пациента;

• расспрос пациента;

• результаты осмотра, физикального обследования, лабораторных и инструментальных методов исследования;

• симптомы, отмеченные в Дневнике пациента;

• записи других медицинских работников, дежурного персонала и т.п.

На каждом визите исследователь должен собирать информацию о нежелательных явлениях стандартным вопросом, например, «Как Вы себя чувствовали с момента предыдущего визита в клинику?»

Исследователи должны оценивать степень тяжести, серьезность выявленных нежелательных явлений и их связь с исследуемым препаратом.

Исследователи должны оценивать степень тяжести (выраженность) нежелательных явлений в соответствии с градацией и критериями, приведенными в протоколе исследования, либо, при отсутствии таковых, в соответствии с процедурой, принятой в исследовательском центре, либо в соответствии с общедоступными рекомендациями (например, Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Исследователи должны оценивать связь НЯ с исследуемым препаратом в соответствии с классификацией и критериями, приведенными в протоколе исследования, либо, при отсутствии таковых, в соответствии с процедурой, принятой в исследовательском центре, либо в соответствии с общедоступными рекомендациями, например, классификацией ВОЗ или алгоритмом Наранжо (Naranjo Probability Scale).

Исследователи должны оценивать серьезность нежелательных реакций в соответствии с критериями, указанными в протоколе исследования, либо в правилах Надлежащей клинической практики, ориентируясь в необходимых случаях и на собственное профессиональное суждение (при важных медицинских событиях, напрямую не соответствующих критериям серьезности, но угрожавших пациенту и требовавших медицинского вмешательства).

Исследователи должны полно и подробно вносить информацию о нежелательных явлениях в первичные документы пациента. Объем вносимой в первичные документы информации о нежелательных явлениях определяется требованиями протокола, что также отражается в ИРК как наличие полей, обязательных для заполнения исследователем.

В первичные документы пациентов должна, как минимум, вноситься следующая информация:

• Название (и/или описание) нежелательного явления;

• Дата (и, если необходимо, время) начала;

• Оценка степени тяжести;

• Оценка серьезности;

• Оценка связи с исследуемым препаратом;

• Предпринятые действия в отношении исследуемого препарата (например, прием /назначение продолжены, снижена доза, препарат отменен и т.п.);

• Потребовавшиеся лабораторные, инструментальные обследования;

• Потребовавшееся лечение;

• Дата (и, если необходимо, время) окончания;

• Исход НЯ.

Регистрируя нежелательные явления, исследователи должны описать наблюдавшиеся проявления и симптомы, и, при возможности установить диагноз, указать диагноз. При описании нежелательных явлений исследователи должны по возможности придерживаться стандартной медицинской терминологии и, где применимо, классификаций (например, СТСАЕ, Международной классификации болезней и т.п.).

Исследователи должны правильно и своевременно вносить информацию обо всех нежелательных явлениях и беременностях в Индивидуальные регистрационные карты (ИРК) пациентов.

Протокол клинического исследования может устанавливать ограничения для регистрации в ИРК нежелательных явлений, например, не требовать регистрации в ИРК каких-либо видов НЯ.

Исследователь должен незамедлительно, в течение 24 часов с момента выявления, направлять спонсору (или уполномоченной КИО) сообщения о серьезных нежелательных явлениях (СНЯ), кроме тех, которые определены в протоколе, как не требующие немедленного уведомления.

Если после отправки первичного сообщения появилась новая или дополнительная информация о СНЯ, исследователь должен незамедлительно направить ее спонсору в виде последующего сообщения.

Исследователь должен обеспечить правильность и совпадение информации о серьезных нежелательных явлениях, внесенной в срочные уведомления о СНЯ и в ИРК, в том числе при изменениях этой информации со временем.

Если протокол предусматривает особые правила оповещения спонсора о каких-либо нежелательных явлениях (включая отклонения лабораторных показателей, результатов инструментальных исследований и т. п.), определенных спонсором как критические для оценки безопасности, исследователь обязан предоставить такую информацию спонсору в сроки, оговоренные протоколом.

Исследователь должен предоставить уточняющую и дополнительную информацию, необходимую спонсору для корректной оценки НЯ или СНЯ, по его запросу.

Исследователь должен направить спонсору (или уполномоченной КИО) уведомление о выявленной беременности участницы исследования и, если требуется протоколом, беременности партнерши участника исследования в сроки, указанные в протоколе исследования. Если оговорено протоколом, исследователь должен предоставить спонсору информацию об исходе беременности, включая информацию о состоянии родившегося ребенка и его развитии на протяжении оговоренного срока наблюдения.

Исследователь обязан предоставить информацию о СНЯ, выявленных в его исследовательском центре, в Локальный этический комитет. Информация должна предоставляться в ЛЭК в сроки, оговоренные процедурами или решением ЛЭК; в случае, если эти сроки не оговорены, рекомендуется предоставлять информацию в ЛЭК непосредственно после выявления каждого СНЯ в разумные с точки зрения исследователя сроки с учетом профиля безопасности препарата и инвазивности исследовательских процедур.

При сообщениях о смерти пациента исследователь обязан по запросу спонсора, ЛЭК или регуляторного органа предоставить любую дополнительную информацию (например, протокол вскрытия, посмертный эпикриз).

Перед отправкой (передачей) копий таких документов из центра исследователь должен «заслепить» их, то есть заменить фамилию, имя, отчество пациента на присвоенный ему в рамках исследования код (скрининговый, рандомизационный номер и т.п.) и удалить другую персональную информацию, позволяющую идентифицировать пациента (адрес и т.п.).

Исследователь должен незамедлительно направить в ЛЭК срочную информацию по безопасности, полученную от спонсора, включая информацию о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (СННР) и иную, подлежащую процедуре немедленного оповещения. В зависимости от предусмотренной в рамках конкретного исследования процедуры срочная информация по безопасности может передаваться в ЛЭК непосредственно спонсором или уполномоченной КИО, минуя исследователя, в частности, если это необходимо, чтобы обеспечить защиту заслепления (маскировки) исследуемого препарата.

Исследователь должен своевременно передавать в ЛЭК новую регулярную информацию по безопасности, полученную от спонсора, такую как обновленные версии Брошюры исследователя, регулярные отчеты по безопасности и т. п.

Главный исследователь обязан своевременно информировать членов Исследовательской команды о любой новой информации по безопасности, полученной от Спонсора или КИО.

При появлении новой информации по безопасности, которая может оказаться существенной для согласия пациентов продолжить участие в исследовании, Исследователь обязан своевременно информировать об этом пациентов, предоставив им для ознакомления и подписания новую форму Информационного листка пациента и Информированного согласия либо форму Дополнения к ИЛП/ИС, подготовленную Спонсором (или согласованную со Спонсором) и одобренную комитетом по этике.

Исследователь должен сохранять в Файле исследователя:

• полученную от спонсора срочную и регулярную информацию по безопасности исследуемого препарата;

• копии (или оригиналы) отосланных спонсору уведомлений о серьезных нежелательных явлениях (СИЛ);

• свидетельства передачи информации по безопасности в комитет по этике;

• существенную переписку, касающуюся безопасности пациентов и обмена информацией.

Обязанности спонсора исследования и КИО

Спонсор отвечает за постоянную оценку безопасности исследуемых препаратов. Оценка безопасности основывается на всех проводимых спонсором исследований, которые включают одно и то же действующее вещество, вне зависимости от лекарственной формы, дозировки, режима дозирования и показаний к применению, в том числе:

• клинических исследований;

• неклинических исследований (продолжающихся исследований на животных, например, канцерогенности);

• неинтервенционных исследований зарегистрированных препаратов.

Спонсор также собирает и оценивает информацию из медицинских публикаций и других источников.

Спонсор наряду с исследователем оценивает связь выявленных нежелательных явлений с исследуемым препаратом. При этом если исследователь декларирует наличие причинной связи, Спонсор не может отменить решение исследователя, но при несогласии с ним должен указать свою оценку в соответствующих отчетах и извещениях.

Спонсор оценивает предвиденность выявленных в ходе исследований нежелательных реакций, в том числе серьезных нежелательных реакций. Для еще не зарегистрированных препаратов спонсор определяет, является ли нежелательная реакция непредвиденной или уже известной, сравнивая полученную от исследователя информацию с информацией, которая содержится в действующей на момент выявления реакции версии брошюры исследователя. Для определения предвиденности нежелательной реакции на уже зарегистрированный препарат спонсор сравнивает полученную от исследователя информацию с информацией, содержащейся в действующей на дату выявления реакции версии инструкции по медицинскому применению.

Спонсор контролирует правильность и своевременность поступления от исследователя информации о серьезных нежелательных явлениях. Если спонсор расценит какое-либо нежелательное явление, информацию о котором он получил от исследователя, как серьезное или важное медицинское событие, в то время как исследователь не отнес его к категории серьезных, Спонсор может отнести такое событие к категории серьезных и потребовать от исследователя заполнить на него форму срочного уведомления о СНЯ, чтобы иметь возможность проводить дальнейшую обработку информации в соответствии с правилами обращения со срочными извещениями.

Спонсор должен периодически сверять информацию о безопасности, полученную при обработке ИРК и находящуюся в клинической базе данных, с информацией, полученной при обработке срочных оповещений о СНЯ и находящейся в базе данных по фармакобезопасности, и принимать меры по согласованию информации в обеих базах данных.

Спонсор может полностью или частично передать свои обязанности, связанные с информированием по безопасности (включая сбор, оценку, обработку и предоставление информации) контрактной исследовательской организации, однако несет конечную ответственность за выполнение этих обязанностей. Передача КИО любых связанных с исследованием обязанностей и функций должна быть документально оформлена (например, в подписанном обеими сторонами договоре о проведении клинического исследования, техническом задании и т.п.).

Для текущей оценки данных по безопасности, поступающих в ходе исследования, Спонсор может также принять решение об образовании независимого комитета по мониторингу данных (НКМД), которому он поручает выработку рекомендаций по дальнейшему ходу исследования.

1. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Общие положения

Информирование по безопасности в ходе клинических исследований - сложный, многосторонний процесс, включающий многих участников и заинтересованных лиц и являющийся предметом государственного и надгосударственного регулирования.

Требования относительно информирования по безопасности (правила фармаконадзора) могут различаться в разных странах; помимо этого, в некоторых случаях международные и государственные регламентирующие или рекомендательные документы могут содержать различные требования или рекомендации. Это может создавать трудности при решении вопроса об объеме, сроках и характере информации, подлежащей передаче заинтересованным сторонам, особенно при проведении международных многоцентровых исследований. В случае сомнений (то есть при отсутствии прямого законодательного требования) целесообразно, хотя и не всегда возможно, придерживаться принципа «следовать наиболее строгому правилу»; окончательное решение принадлежит спонсору исследования, однако оно не должно противоречить законодательству страны, в которой проводится исследование, в частности - законам Российской Федерации.

Информирование по безопасности предусматривает как обмен информацией в текущем порядке (регулярное, периодическое информирование), так и срочное информирование (immediate, expedited reporting).

Информирование по безопасности включает в себя:

• сбор первичной информации исследователями (исследовательскими центрами);

• передачу этой информации спонсору исследования;

• обработку информации спонсором;

• предоставление обработанной спонсором информации заинтересованным сторонам;

• информирование исследователями своих локальных этических комитетов.

Обработка информации по безопасности предусматривает:

• оценку валидности (наличия минимальной требуемой информации);

• оценку степени тяжести нежелательных событий;

• оценку серьезности нежелательных событий;

• оценку связи нежелательных явлений с исследуемым препаратом;

• оценку предвиденности нежелательных реакций.

Оценка валидности проводится на каждом этапе сбора информации.

Оценку степени тяжести и серьезности нежелательного события осуществляет исследователь, непосредственно наблюдавший данное событие или получивший информацию о нем от пациента или других источников.

Оценку связи с исследуемым препаратом осуществляет как исследователь, так и спонсор исследования. Если оценки связи с исследуемым препаратом спонсором и исследователем расходятся, дальнейшие действия спонсора основываются на более строгой из двух оценок.

Оценку предвиденности нежелательных реакций проводит спонсор исследования.

Информирование о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях

Спонсор должен в срочном порядке направить выявленную им информацию обо всех серьезных непредвиденных нежелательных реакциях (CHHP, SUSAR) на исследуемый препарат:

• в регуляторные (уполномоченные) органы страны, одобрившей клиническое исследование,

• в независимые комитеты по этике клинических центров,

• всем исследователям (медицинским организациям), участвующим в клиническом исследовании.

Информация предоставляется на серьезные непредвиденные нежелательные реакции, которые произошли:

• в данном клиническом исследовании в исследовательских центрах этой страны и за рубежом, а также

• в клинических исследованиях с препаратами, которые включают то же действующее вещество, что и препарат, изучаемый в данном исследовании, вне зависимости от лекарственной формы, дозировки, режима дозирования и показаний к применению.

Информация о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях подлежит передаче в регуляторные органы и независимые комитеты по этике в следующие сроки:

• не позднее 7 календарных дней с даты получения информации о СННР, в случае если такая реакция привела к смерти или представляла угрозу для жизни пациента;

• не позднее 15 календарных дней с даты получения информации для остальных серьезных непредвиденных нежелательных реакций.

При отсутствии у спонсора полной информации о серьезной неожиданной нежелательной реакции, приведшей к смерти или угрожавшей жизни пациента, спонсор предоставляет первичное срочное сообщение не позднее календарных дней с даты получения минимальной информации и предпринимает меры для получения полной информации, которую представляет в виде последующего срочного сообщения о СННР не позднее календарных дней с даты отправки первичного сообщения.

Датой получения информации для определения сроков сообщения считается дата получения спонсором требуемой минимальной информации о СННР, которая включает:

• указание на подозреваемый исследуемый препарат;

• указание на идентифицируемого пациента, у которого развилась реакция (идентификационный код субъекта и т.п.);

• описание нежелательной реакции или ее исхода, которые определены как серьезные и непредвиденные и для которых предполагается наличие причинно-следственной связи с приемом исследуемого препарата;

• результат оценки причинно-следственной связи;

• источник получения информации о нежелательной реакции;

• идентификационный номер сообщения о нежелательной реакции, присвоенный спонсором;

• номер протокола исследования.

При получении спонсором новой значимой информации по выявленной серьезной непредвиденной нежелательной реакции, спонсор представляет дополнительную информацию в виде последующего сообщения в течение 15 календарных дней с даты ее получения.

В Российской Федерации информация о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, выявленных при проведении клинических исследований, сообщается в уполномоченный орган - Федеральную службу по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) через Автоматизированную информационную систему (АИС Росздравнадзора --- Автоматизированная система «Мониторинг клинических исследований лекарственных средств») по веб -адресу http://mkils.roszdravnadzor.ru/, либо по электронной почте pharm@roszdravnadzor.ru.

Информация должна отправляться предварительно зарегистрированным в системе отправителем.

При подаче извещений через автоматизированные системы, электронную почту, полученные от системы уведомления о получении должны сохраняться в Основном файле исследования как свидетельство передачи информации.

При проведении слепых исследований в случае получения сообщения о нежелательном явлении, которое может быть расценено как серьезная непредвиденная нежелательная реакция, спонсор раскрывает рандомизационный код пациента, у которого развилась данная нежелательная реакция, и направляет информацию о СННР в уполномоченный орган и этические комитеты с учетом результатов раскрытия кода лечения.

При раскрытии кода лечения спонсор сохраняет заслепление для лиц, отвечающих за дальнейшее проведение исследования (исследователей, мониторов, менеджера проекта) и для сотрудников, ответственных за обработку данных. Код лечения раскрывается исследователю, только если это необходимо для обеспечения безопасности пациента, у которого произошла реакция.

Требование раскрыть рандомизационный код при выявлении СННР может не выполняться при проведении клинических исследований с участием популяций, для которых характерен высокий уровень осложнений и смертности, в случаях, когда конечные точки по оценке эффективности могут являться одновременно серьезными непредвиденными нежелательными реакциями, либо когда смерть и другие СННР выбраны конечной точкой по оценке эффективности.

В подобных случаях при получении одобрения регуляторных органов на проведение исследования спонсор должен по согласованию с уполномоченным органом определить, какие серьезные явления, обусловленные течением основного заболевания, не будут подлежать систематическому раскрытию рандомизационных кодов и срочному представлению информации в уполномоченный орган. В этих случаях требуется назначение Независимого комитета по мониторингу данных (НКМД), для постоянной оценки и анализа данных по безопасности.

Требование по представлению информации о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях распространяется на исследуемые препараты (изучаемый препарат и препарат сравнения) и, если это представляется необходимым, плацебо.

Информация о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях сообщается в независимые этические комитеты учреждений (ЛЭК) через Главного исследователя или непосредственно спонсором (либо КИО) в указанные сроки, в соответствии с процедурой, определенной до начала клинического исследования и описанной в протоколе или другом доступном исследователю документе.

Направление информации о серьезных непредвиденных нежелательных реак­циях в ЛЭК Главным исследователем возможно в открытых, простых слепых исследованиях или в исследованиях, в которых не предусмотрено раскрытие рандомизационного кода субъекта при возникновении подозрения на СННР. В противном случае в двойном слепом исследовании исследователь может непреднамеренно получить информацию о заслепленном лечении, которое получает пациент, если он передает в ЛЭК информацию о реакции, которая произошла в его исследовательском центре. В двойных слепых исследованиях передача расслепленной информации о СННР в ЛЭК должна осуществляться сотрудниками спонсора или КИО, не вовлеченными в организацию и мониторирование исследования и в обработку данных.

Информирование исследователей о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях может осуществляться одновременно с предоставлением информации в регуляторные органы и ЛЭК, либо информация может предоставляться в обобщенном виде в форме перечисления с кратким описанием нежелательных реакций за период, продолжительность которого определяется профилем безопасности исследуемого препарата и количеством выявляемых СННР. Данный перечень должен сопровождаться кратким заключением о текущей оценке профиля безопасности препарата за отчетный период. Процедура информирования исследователей зависит от характера исследования (открытое или слепое исследование), должна быть определена до начала клинического исследования и описана в протоколе.

В случае если при проведении клинического исследования выявляется серьезная нежелательная реакция (СНР), связанная не с исследуемым, но со вспомогательным препаратом (то есть зарегистрированным препаратом, назначаемым в качестве сопутствующей терапии и т.п.) при отсутствии реакции взаимодействия с исследуемым препаратом, спонсор должен предоставить эту информацию непосредственно в уполномоченный орган или соответствующему держателю регистрационного удостоверения вспомогатель­ного препарата в соответствии с законодательством.

Спонсор не проводит оценку предвиденности для серьезных нежелательных реакций, связанных со вспомогательными препаратами.

Срочное представление иной информации по безопасности

Спонсор должен в течение 15 календарных дней с даты получения представить в уполномоченный орган и этические комитеты соответствующих исследовательских центров (ЛЭК) иную информацию по безопасности, которая может изменить оценку соотношения польза --- риск исследуемого препарата, либо служить основанием для изменений в рекомендациях по его назначению, либо служить основанием для пересмотра возможности дальнейшего проведения исследования:

Подлежит срочному сообщению информация:

• о клинически значимом превышении ожидаемой частоты и изменении характера ожидаемых серьезных нежелательных реакций;

• о серьезных непредвиденных нежелательных реакциях, развившихся у пациента после завершения его участия в клиническом исследовании;

• о новых данных, связанных с проведением клинического исследования или с разработкой исследуемого препарата, которые могут повлиять на безопасность пациентов, таких как:

о серьезные нежелательные явления, связанные с процедурой проведения исследования, на основании которой требуется внесение изменений в протокол исследования;

о отсутствие эффективности исследуемого препарата, применяемого при патологии, представляющей угрозу для жизни;

о новые важные данные по безопасности, полученные в ходе недавно завершившихся исследований на животных (выявленный канцерогенный эффект и аналогичные по тяжести и важности эффекты);

о преждевременное прекращение или приостановка исследования в другой стране (странах), обусловленные изменением в оценке безопасности аналогичного исследуемого препарата;

о иные данные по безопасности, которые изменяют соотношение польза- риск для субъектов исследования;

• о рекомендациях Независимого комитета по мониторингу данных (НКМД) в отношении оценки безопасности исследуемого препарата.

В Российской Федерации указанная информация сообщается в Росздравнадзор через Автоматизированную информационную систему (АИС), либо по электронной почте pharm@roszdravnadzor.ru.

Регулярное представление информации по безопасности

В течение всего срока клинического исследования Спонсор должен ежегодно представлять в регуляторные органы Периодические отчеты по безопасности разрабатываемого (исследуемого) лекарственного препарата (РООБ).

Начало годового отчетного периода по представлению РООБ определяется в соответствии с международной датой одобрения разрабатываемого лекарственного препарата, то есть датой первого одобрения интервенционного клинического исследования в любой из стран мира.

Продолжительность подачи РООБ в регуляторные органы каждой страны определяется требованиями законодательства.

Если в какой-либо стране в соответствии с требованиями законодательства подача РООБ прекращается, спонсор должен сделать указание, что заключительный РООБ является последним ежегодным отчетом для исследуемого препарата в данном государстве, а также о том, что клинические исследования препарата в других странах продолжаются.

Если на протяжении годового отчетного периода по подаче РООБ обновилась Брошюра исследователя, спонсор должен приложить к РООБ копию актуальной версии.

Информация, включенная в РООБ, представляется также в этические комитеты в форме краткого изложения основного содержания РООБ с приложением структурированного перечня серьезных нежелательных реакций. Помимо этого, спонсор должен своевременно сообщать исследователям и (через них или непосредственно) в независимые этические комитеты другую важную информацию по безопасности.

Разработка и пересмотр Брошюры исследователя

Перед проведением клинических исследований спонсор должен разработать Брошюру исследователя (БИ), содержащую сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому препарату. Назначение Брошюры исследователя - предоставить исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследований с данным препаратом, информации, помогающей пониманию и соблюдению существенных положений протокола, таких как доза, частота (периодичность) и способы введения, процедуры мониторинга безопасности.

Если исследуемый препарат зарегистрирован, находится на рынке и большинству практикующих врачей хорошо известны его фармакологические свойства, Брошюра исследователя может быть менее подробной. С разрешения уполномоченных органов вместо Брошюры исследователя могут быть использованы материалы, содержащие основную информацию о препарате: инструкция по применению, листок-вкладыш или информация на этикетке при условии, что альтернативный вариант содержит актуальную, всестороннюю и подробную информацию обо всех характеристиках исследуемого препарата, которые могут быть важны для исследователя.

Спонсор должен пересматривать Брошюру исследователя не реже одного раза в год и, при необходимости, дополнять ее новыми данными. Если нет необходимости вносить в Брошюру исследователя новые данные, Спонсор должен документировать пересмотр Брошюры исследователя без ее изменения/

Спонсор должен предоставлять обновленные версии Брошюры исследователя всем исследователям и независимым этическим комитетам (через исследователя или непосредственно). Если новая информация о безопасности важна, спонсор (или КИО) обязаны сообщить ее исследователям, Этическим комитетам и, если применимо, регуляторным органам до включения ее в новую редакцию Брошюры в виде периодического сообщения о безопасности.

Задачи проектной команды

До начала исследования Менеджер проекта должен убедиться, что:

• Контрактные обязательства Компании, распределение обязанностей между Компанией, Спонсором и, если применимо, поставщиками услуг, касающиеся информирования по безопасности, определены и документированы;

• Стандартные процедуры, по которым будет осуществляться информирование по безопасности в рамках исследования, определены и документированы (СОП Компании, Спонсора, поставщика услуг, если применимо - План обращения с информацией по безопасности и т.п.);

• Протокол (или другой соответствующий документ, доступный исследователям) содержит исчерпывающие инструкции по сбору и предоставлению информации по безопасности, включая контактные данные для направления исследователями срочных извещений о СНЯ;

• Протокол (или другой соответствующий документ, доступный исследователям) содержит исчерпывающие инструкции по сбору и предоставлению информации о беременностях;

• Формы срочного оповещения о СНЯ и, если необходимо, о беременности и исходе беременности, предоставлены или утверждены Спонсором;

• Протокол (или другой соответствующий документ) содержит исчерпывающие инструкции по срочному информированию регуляторных органов, этических комитетов и исследователей, включая, если применимо, меры по сохранению заслепления исследуемого препарата для исследователей и членов проектной команды Компании;

• Проектная команда обучена процедурам информирования о безопасности, применимым к данному исследованию.

До начала исследования в исследовательском центре мониторы КИ:

• Обеспечивают доставку в исследовательские центры необходимых документов по безопасности исследуемого препарата, форм извещений о СНЯ, беременности;

• Обучают исследователей процедурам сбора информации и информирования по безопасности.

Во время проведения исследования менеджер проекта:

• Своевременно предоставляет мониторам полученные от спонсора новые документы, касающиеся безопасности исследуемого препарата, для дальнейшей передачи исследователям;

• Если применимо, в соответствии с контрактными обязательствами Компании контролирует своевременную передачу документов, касающихся безопасности, в регуляторные органы, локальные комитеты по этике и сохранение в Основном файле исследования документов, подтверждающих передачу;

• Контролирует выполнение проектной командой процедур, связанных с информированием по безопасности, в частности, если применимо, направленных на сохранение слепого характера исследования;

• Если предусмотрено контрактными обязательствами Компании и распределением обязанностей внутри Компании, обеспечивает текущий учет нежелательных явлений и серьезных нежелательных явлений на уровне проекта.

Во время проведения исследования мониторы КИ:

• Проверяют полноту информации о нежелательных явлениях, внесенной исследователями в первичные документы пациентов;

• Проверяют полноту и правильность информации о нежелательных явлениях, внесенной в ИРК, ее соответствие первичным документам и информации в других разделах ИРК (например, информации о сопутствующей терапии);

• Контролируют своевременность отсылки исследователями срочных сообщений о СНЯ спонсору исследования, включая последующие оповещения, при необходимости оказывают исследователям помощь в составлении оповещений;

• Если оговорено соответствующими процедурами, участвуют в получении срочных сообщений о СНЯ от исследователей, их проверке и валидации, и дальнейшей отсылке спонсору или лицам, уполномоченным спонсором на сбор и оценку информации о безопасности;

• Контролируют своевременность ответов и при необходимости помогают исследователям ответить на запросы об уточнении информации по безопасности;

• Проверяя первичную документацию, выявляют незарегистрированные исследователями нежелательные явления, обеспечивают их регистрацию исследователями, и, если применимо --- отсылку срочных сообщений о СНЯ;

• Контролируют должный учет случаев серьезных нежелательных явлений и отправленных срочных сообщений о СНЯ в исследовательском центре; если применимо - также учет всех случаев нежелательных явлений в центре;

• Своевременно передают исследователям новые документы, касающиеся безопасности, полученные от Спонсора (срочную и регулярную информацию по безопасности);

• Контролируют своевременность, полноту и правильность предоставления исследователями информации по безопасности в Комитеты по этике;

• Сообщают исследователям о выявленных недостатках, обеспечивают принятие корригирующих и предупреждающих мер и проводит текущее обучение правилам информирования по безопасности при проведении клинических исследований;

• Контролируют наличие необходимых документов, касающихся

• информирования по безопасности, в Файле исследователя, включая информацию, полученную от Спонсора, информацию, переданную Спонсору (извещения о СНЯ и т.п.) и в Комитет по этике;

• Ведут текущий учет СНЯ, выявленных в исследовательских центрах в зоне своей ответственности, и отражают эту информацию в отчетах о мониторинговых визитах;

• Обеспечивают наличие документов, касающихся информирования по безопасности применительно к центрам в своей зоне ответственности, в Центральном файле (копии извещений о СНЯ, копии свидетельств передачи информации в ЛЭК и т.п.).

Мониторы КИ могут участвовать в передаче Локальному комитету по этике расслепленной информации по безопасности (информации о СННР), только если эта информация передается в ЛЭК в виде, исключающем ознакомление с ней монитора (запечатанный конверт, подлежащий вскрытию только персоналом ЛЭК и т.п.).

Если это невозможно, передача расслепленной информации в ЛЭК должна осуществляться персоналом, независимым от проектной команды и персонала, вовлеченного в обработку данных проекта.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Шаблон Сообщения о серьезном нежелательном явлении.

Приложение 2. Шаблон Сообщения о беременности.

Приложение 3, Образец Формы сбора информации о нежелательном явлении.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

План валидации\ компьютерной системы «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-01

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-01, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая процедура описывает стратегию, методы и критерии приемлемости для проведения валидации компьютерной системы «n-tst.ru». Целью валидации является документальное подтверждение того, что система соответствует установленным требованиям к полноте, точности и надежности данных, а также обеспечивает стабильность достижения требуемого результата в соответствии с требованиями Надлежащей клинической практики (GCP).

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура применима ко всем процессам, связанным с внедрением, эксплуатацией и обновлением системы «n-tst.ru» (Production-среда), включая серверную инфраструктуру, базу данных, бэкенд, фронтенд, процессы резервного копирования, экспорта данных и ведения журнала аудита (Audit Trail). Процедура обязательна для всех сотрудников, участвующих в управлении системой и работе с данными исследования.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 63 от 01.08.2025 г. «О Правилах надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза» (в частности, п. 5.5.3 и п. 5.5.4).

3. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».

4. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г. «Об обращении лекарственных средств».

5. ICH Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2/R3).

6. ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems (Second Edition).

7. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Audit Trail Документальный след (журнал аудита), позволяющий проследить историю создания, изменения и удаления электронных записей. CSV Computer System Validation (Валидация компьютеризированных систем). GAMP 5 Свод правил и методология валидации, основанная на оценке рисков. IQ Installation Qualification (Квалификация установки/монтажа). OQ Operational Qualification (Квалификация функционирования). PQ Performance Qualification (Квалификация эксплуатации/ производительности). ИРК Индивидуальная регистрационная карта пациента. eCRF Электронная индивидуальная регистрационная карта (Electronic Case Report Form).

1. ОБЯЗАННОСТИ

<!-- -->

1. Владелец системы (Спонсор / Контрактно-исследовательская организация): Утверждает настоящий План валидации, Итоговый отчет о валидации (Validation Report) и несет общую ответственность за использование системы в исследовании.

1. Менеджер проекта / QA: Обеспечивает независимый контроль за проведением валидации, проверяет протоколы тестирования, утверждает результаты.

2. Администратор системы: Обеспечивает техническую поддержку, управление доступами пользователей, настройку инфраструктуры, выполнение и тестирование резервного копирования.

3. Разработчик (Поставщик): Предоставляет актуальную техническую документацию (ТЗ), исходный код, устраняет выявленные при тестировании дефекты (баг-фиксы) и поддерживает систему в валидированном состоянии.

<!-- -->

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Классификация системы и оценка рисков

Согласно методологии GAMP 5, система «n-tst.ru» относится к Категории 4 (Конфигурируемое программное обеспечение). Это означает, что система использует стандартные компоненты (ОС, базы данных, веб-сервера), но настраивается под конкретное исследование (создание визитов, форм, правил валидации). Уровень риска оценивается как Высокий, так как сбои системы могут повлиять на безопасность пациентов и достоверность первичных данных. Контроль рисков достигается за счет строгой валидации (IQ/OQ/PQ), настройки Audit Trail и регулярного резервного копирования.

6.2. Этапы валидации (Квалификация)

Процесс валидации системы включает следующие последовательные этапы:

1. Квалификация установки (IQ --- Installation Qualification):

   • Проверка соответствия серверного оборудования (CPU, RAM, SSD).

   • Проверка установленных версий ПО (Ubuntu 22.04, PostgreSQL 14, Node.js v20, Nginx).

   • Проверка настроек безопасности (SSL/TLS 1.2, брандмауэр UFW, настроенные DNS-записи SPF/DKIM для Sendersy).

   • Проверка прав доступа пользователей www-data и разграничение ролей в приложении.

2. Квалификация функционирования (OQ --- Operational Qualification):

   • Тестирование функций системы согласно ТЗ.

   • Проверка работы Конструктора блоков (создание новых полей, настройка валидации regex, min/max).

   • Проверка срабатывания правил валидации при вводе некорректных данных.

   • Проверка разграничения прав доступа (Admin, Doctor, Supervisor и т.д.).

   • Проверка работы экспорта данных (CSV, Excel) и корректности кодировки (BOM).

   • Проверка фиксации действий пользователей в журнале Audit Trail.

3. Квалификация эксплуатации (PQ --- Performance Qualification):

   • Проведение «сквозного» тестирования (End-to-End) в среде, приближенной к боевой.

   • Создание тестового исследования, настройка визитов, создание пациента, заполнение всех форм (Визиты 0-5), достижение статуса 100% заполненности.

   • Выгрузка данных и сверка выгруженного файла с базой данных (с использованием скрипта validate_export.py).

6.3. Управление изменениями (Change Control)

После утверждения Итогового отчета о валидации любые изменения в коде или конфигурации Production-сервера должны проходить через процедуру контроля изменений.

• Изменения разрабатываются и тестируются на Stage-стенде.

• Проводится оценка влияния изменений на валидированное состояние системы.

• На Production выкатывается только протестированная версия с обязательным прогоном регрессионных тестов (повторение критических сценариев OQ).

6.4. Документирование

Все результаты тестирования должны быть задокументированы. Отклонения (баги) фиксируются, исправляются и перетестируются до достижения положительного результата.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Матрица прослеживаемости (Traceability Matrix).

Приложение 2. Протокол квалификации установки (IQ Protocol).

Приложение 3. Протокол квалификации функционирования (OQ Protocol).

Приложение 4. Протокол квалификации эксплуатации (PQ Protocol).

Приложение 5. Форма Итогового отчета о валидации (Validation Report).

Приложение 1. Матрица прослеживаемости (Traceability Matrix).

+--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | ID Требования (ТЗ) | Описание требования | Компонент / Модуль | Этап тестирования | Связанный Тест-кейс (ID) | Статус (Пройдено/Не пройдено) | +====================+=======================================================================+=========================+===================+==================================+===============================+ | REQ-INF-01 | Установка и настройка ПО (Ubuntu, PostgreSQL, Node.js, Nginx). | Сервер (Infrastructure) | IQ | IQ-01 (Проверка версий ПО) | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | REQ-SEC-01 | Ограничение доступа к админ-панели только для роли «Администратор». | Бэкенд / Фронтенд | OQ | OQ-01 (Разграничение прав) | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | REQ-SEC-02 | Ведение журнала аудита (Audit Trail) всех изменений данных. | БД / Бэкенд | OQ | OQ-05 (Проверка Audit Log) | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | REQ-PAT-01 | Создание и редактирование карт пациентов врачами. | Фронтенд / БД | OQ | PAT-01, PAT-02 | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | REQ-PAT-02 | Исключение дублирования скрининговых номеров. | Валидаторы | OQ | PAT-04, DATA-05 | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | REQ-VIS-01 | Динамическая сборка форм визитов из библиотеки блоков (Конструктор). | Компилятор | OQ | BUILD-01, BUILD-04 | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | REQ-VAL-01 | Проверка обязательных полей (required) при сохранении. | Валидаторы | OQ | DATA-03 | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | REQ-VAL-02 | Проверка диапазонов значений (min/max) и регулярных выражений. | Валидаторы | OQ | DATA-04, DATA-05 | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | REQ-EXP-01 | Формирование выгрузки в CSV и Excel (только для is_complete = true). | Бэкенд / Экспорт | PQ | EXP-01, EXP-02 | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | REQ-EXP-02 | Сверка выгруженного файла с БД (Прослеживаемость п. 5.5.4). | Скрипт валидации | PQ | EXP-03 (validate_export.py) | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | REQ-EML-01 | Отправка транзакционных писем через API Sendersy. | Интеграция | OQ | OQ-07 (Тест Sendersy) | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+ | REQ-BKP-01 | Ежедневное резервное копирование БД и кода с ротацией. | Инфраструктура | PQ | PQ-01 (Восстановление из бэкапа) | [ ] Да | | | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +--------------------+-----------------------------------------------------------------------+-------------------------+-------------------+----------------------------------+-------------------------------+

Приложение 2. Протокол квалификации установки (iq protocol).

1. Проверка характеристик сервера

+-----+----------------------+----------------------------+-------------------------------------------+------------------------+ | № | Параметр | Ожидаемое значение (по ТЗ) | Фактическое значение (Команда / скриншот) | Соответствует (Да/Нет) | +=====+======================+============================+===========================================+========================+ | 1.1 | Операционная система | Ubuntu 22.04 LTS | Вывод команды cat /etc/os-release:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+----------------------+----------------------------+-------------------------------------------+------------------------+ | 1.2 | Объем ОЗУ (RAM) | Не менее 4 GB | Вывод команды free -h:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+----------------------+----------------------------+-------------------------------------------+------------------------+ | 1.3 | Объем диска | Не менее 60 GB | Вывод команды df -h /:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+----------------------+----------------------------+-------------------------------------------+------------------------+

2. Проверка базового программного обеспечения

+-----+-------------------+------------------+------------------------------------+------------------------+ | № | Компонент | Ожидаемая версия | Фактическая версия (Команда) | Соответствует (Да/Нет) | +=====+===================+==================+====================================+========================+ | 2.1 | База данных | PostgreSQL 14.x | Вывод psql --version:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+-------------------+------------------+------------------------------------+------------------------+ | 2.2 | Сервер приложений | Node.js v20.x | Вывод node -v:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+-------------------+------------------+------------------------------------+------------------------+ | 2.3 | Веб-сервер | Nginx 1.18.x | Вывод nginx -v:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+-------------------+------------------+------------------------------------+------------------------+

3. Проверка безопасности и сетевой конфигурации

+-----+------------------------+---------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------+ | № | Проверяемый параметр | Ожидаемый результат | Фактический результат | Соответствует (Да/Нет) | +=====+========================+=============================================+=====================================================+========================+ | 3.1 | Межсетевой экран (UFW) | Активен, разрешены только порты 22, 80, 443 | Вывод ufw status:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+------------------------+---------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------+ | 3.2 | SSL-сертификат | Действителен, выдан Let\'s Encrypt | Скриншот из браузера или вывод certbot certificates | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----+------------------------+---------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------+ | 3.3 | Отключение TLS 1.3 | В конфиге Nginx отключен TLS 1.3 | Вывод grep ssl_protocols /etc/nginx/nginx.conf:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+------------------------+---------------------------------------------+-----------------------------------------------------+------------------------+

4. Проверка файловой структуры и прав доступа

+-----+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------+------------------------+ | № | Проверяемый параметр | Ожидаемый результат | Фактический результат | Соответствует (Да/Нет) | +=====+=========================+=========================================+==================================================+========================+ | 4.1 | Владелец директорий | Директории принадлежат www-data | Вывод ls -ld /var/www/irk/:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------+------------------------+ | 4.2 | Работа системной службы | Служба irk-backend активна | Вывод systemctl status irk-backend:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------+------------------------+ | 4.3 | Доступность API | Эндпоинт /api/health возвращает db:true | Вывод curl -s http://127.0.0.1:3000/api/health:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+-------------------------+-----------------------------------------+--------------------------------------------------+------------------------+

5. Проверка резервного копирования

+-----+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------+------------------------+ | № | Проверяемый параметр | Ожидаемый результат | Фактический результат | Соответствует (Да/Нет) | +=====+======================+=======================================+============================================+========================+ | 5.1 | Наличие Cron-задачи | Задача на бэкап запускается ежедневно | Вывод crontab -l:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------+------------------------+ | 5.2 | Скрипт бэкапа | Файл существует и исполняем | Вывод ls -l /root/scripts/backup_irk.sh:\ | [ ] Да | | | | | _________________ | | | | | | | [ ] Нет | +-----+----------------------+---------------------------------------+--------------------------------------------+------------------------+

Заключение по IQ:

[ ] Квалификация установки пройдена успешно. Инфраструктура соответствует требованиям.\ [ ] Выявлены отклонения. Создан Bug Report № _______ (требуется исправление).

Подпись исполнителя: _____________ / [ФИО] / [Дата]\ Подпись QA: _____________ / [ФИО] / [Дата]

\ Приложение 3. Протокол квалификации функционирования (OQ Protocol)

Система: ___________________________________________\ Версия системы: ____________________________________\ Цель: Документальное подтверждение соответствия функциональных характеристик системы требованиям Технического Задания (ТЗ), требованиям GCP и минимизации выявленных рисков.\ Дата проведения: «» ______________ 20 г.\ Исполнитель: _______________________ (ФИО, должность)\ Среда тестирования: [ ] Staging / [ ] Production

                ФИО   Должность   Подпись   Дата

---

Утвердил
Разработал (QA)

1. Предварительные условия

№ Условие Отметка

---

1.1 Инфраструктура прошла квалификацию IQ (Приложение 2), отклонений нет. [ ] Да / [ ] Нет 1.2 Созданы тестовые учетные записи (Врач, Главный исследователь, Администратор, Монитор). [ ] Да / [ ] Нет 1.3 Создано тестовое исследование и клинический центр. [ ] Да / [ ] Нет

2. Сводка выполнения тест-кейсов

(Детальные шаги, ожидаемые и фактические результаты описываются в Матрице тест-кейсов, утвержденной в организации).

Раздел тестирования Кол-во тестов Пройдено (OK) Не пройдено Ссылка на детальный протокол / Примечание

---

Раздел 1. Базовые настройки (Setup)
Раздел 2. Конструктор визитов (Builder)
Раздел 3. Управление пациентами (Patients)
Раздел 4. Ввод данных и Валидация (Data Entry)
Раздел 5. Специфичные блоки (Protocol-Specific)
Раздел 6. Экспорт и Отчетность (Export)
Раздел 7. Безопасность и Аудит (Security & Audit)

3. Анализ выявленных отклонений (Deviation Log)

В ходе проведения OQ были выявлены следующие отклонения (баги), которые были исправлены в ходе процедуры Change Control:

1. BUG-________: __________________________________________________________________ Статус: [ ] Открыт / [ ] Закрыт

2. BUG-________: __________________________________________________________________ Статус: [ ] Открыт / [ ] Закрыт

На момент подписания Протокола OQ открытых (неисправленных) отклонений: [ ] Нет / [ ] Есть (указать причину). Повторное тестирование (Retest): [ ] Пройдено / [ ] Не пройдено.

4. Заключение по OQ

На основании проведенного тестирования подтверждается, что:

1. Система корректно выполняет все заявленные функции согласно ТЗ.

2. Права доступа (RBAC) строго разграничены.

3. Журнал аудита (Audit Trail) фиксирует все изменения.

4. Валидаторы полей работают без ложных срабатываний.

5. Механизмы защиты целостности данных функционируют корректно.

Решение:\ [ ] Квалификация функционирования (OQ) пройдена успешно. Система допускается к этапу квалификации эксплуатации (PQ --- Приложение 4).\ [ ] Выявлены критические несоответствия. Система не допускается к PQ до устранения дефектов.

Подпись исполнителя (QA): _____________ / _________________ / «» _________ 20 г.\ Подпись Владельца системы: _____________ / _________________ / «» _________ 20 г.

**\ **

Приложение 4. Протокол квалификации эксплуатации (pq protocol).

Цель: Документальное подтверждение способности системы «n-tst.ru» выполнять полный цикл сбора и обработки данных клинического исследования в условиях, имитирующих реальную клиническую практику, с сохранением целостности данных (Data Integrity).

Среда тестирования: [ ] Staging (рекомендуется) / [ ] Production (при первичном запуске)/

1. Предварительные условия

+-----+------------------------------------------------------------------------------+----------------------+ | № | Условие | Отметка о выполнении | +=====+==============================================================================+======================+ | 1.1 | Все тест-кейсы OQ пройдены, дефекты закрыты. | [ ] Да | | | | | | | | [ ] Нет | +-----+------------------------------------------------------------------------------+----------------------+ | 1.2 | Создано тестовое исследование (Study) и один Клинический центр. | [ ] Да | | | | | | | | [ ] Нет | +-----+------------------------------------------------------------------------------+----------------------+ | 1.3 | Созданы тестовые пользователи: Врач (Doctor), Главный исследователь (Chief). | [ ] Да | | | | | | | | [ ] Нет | +-----+------------------------------------------------------------------------------+----------------------+

2. Сценарий 1: Создание и заполнение карты пациента (End-to-End)

+-----------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------+------------------------+ | № | Действие | Ожидаемый результат | Фактический результат (Краткий комментарий) | Соответствует (Да/Нет) | +===========+========================================================================================================================+=============================================================================================+=============================================+========================+ | PQ-01 | Авторизоваться под ролью «Врач». Создать карту нового пациента, заполнить ФИО, пол, дату рождения, скрининговый номер. | Карта создана, статус «В работе». ИИКП рассчитывается автоматически. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------+------------------------+ | PQ-02 | Заполнить Визит 0 (Скрининг). Ввести данные анамнеза, витальные показатели. | Все поля сохраняются без ошибок. Проверка min/max не выдает ложных срабатываний. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------+------------------------+ | PQ-03 | Заполнить Визит 1. Провести рандомизацию (присвоить номер, привязать слот препарата). | Пациент рандомизирован, номер отображается в карточке, слот в БД помечен как занятый. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------+------------------------+ | PQ-04 | Заполнить Дневник пациента (6 дней, 4 закапывания в день). | Все 24 значения сохраняются корректно, распределение по дням верное. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------+------------------------+ | PQ-05 | Заполнить оставшиеся визиты (Визит 2, 3, 4, 5), включая лабораторные данные и завершение исследования. | Формы сохраняются, валидация формул (например, сумма лейкоцитов = 100%) работает корректно. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------+------------------------+ | PQ-06 | Проверить статус заполненности карты. | Бейдж сменился на зеленый «Завершено». В БД флаг is_complete стал true. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------+------------------------+

3. Сценарий 2: Работа с библиотекой блоков и изменениями

+-----------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------+------------------------+ | № | Действие | Ожидаемый результат | Фактический результат | Соответствует (Да/Нет) | +===========+===========================================================================================================================+==================================================================================+=======================+========================+ | PQ-07 | Авторизоваться под «Администратором». В библиотеке блоков изменить структуру одного из встроенных блоков (добавить поле). | Структура сохранена. Появилась метка «изменен». | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------+------------------------+ | PQ-08 | Открыть заполненную карту пациента (из Сценария 1). Проверить, что исторические данные не пропали. | В карте отображается новое поле (пустое), старые данные на месте. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------+------------------------+ | PQ-09 | Нажать кнопку «Сбросить» в библиотеке для этого блока. Открыть карту пациента снова. | Блок вернулся к исходному виду, новое поле исчезло, старые данные не повреждены. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------+------------------------+

4. Сценарий 3: Экспорт и проверка прослеживаемости (П. 5.5.4 ЕАЭС)

+-----------+------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------+-----------------------+------------------------+ | № | Действие | Ожидаемый результат | Фактический результат | Соответствует (Да/Нет) | +===========+==========================================================================================+================================================================================+=======================+========================+ | PQ-10 | На странице пациентов нажать «Экспорт всех» -> выбрать CSV. | Файл успешно скачивается. В файле только пациенты с is_complete = true. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------+-----------------------+------------------------+ | PQ-11 | Открыть CSV-файл в Excel. | Кириллица отображается корректно (благодаря BOM). Заголовки колонок читаемы. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------+-----------------------+------------------------+ | PQ-12 | Передать выгруженный файл и скрипт validate_export.py QA-специалисту. Запустить скрипт. | Скрипт выдает сообщение «УСПЕХ: Все данные в файле соответствуют базе данных». | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+------------------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------+-----------------------+------------------------+

5. Сценарий 4: Проверка резервного копирования

+-----------+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------+------------------------+ | № | Действие | Ожидаемый результат | Фактический результат | Соответствует (Да/Нет) | +===========+======================================================+======================================================================================+=======================+========================+ | PQ-13 | Сделать внеплановый запуск скрипта backup_irk.sh. | В папке /root/backups/ появились свежие архивы кода и дампа БД. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------+------------------------+ | PQ-14 | Развернуть дамп БД на тестовой базе (irk_db_test). | Все таблицы и данные (включая только что созданного пациента) успешно восстановлены. | | [ ] Да | | | | | | | | | | | | [ ] Нет | +-----------+------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------+------------------------+

6. Заключение по PQ

[ ] Квалификация эксплуатации пройдена успешно. Система готова к использованию в клиническом исследовании.\ [ ] Выявлены отклонения. Создан Bug Report № _______ (требуется исправление).

Подпись исполнителя: _____________ / [ФИО] / [Дата]\ Подпись QA: _____________ / [ФИО] / [Дата]

Приложение 5. Итоговый отчет о валидации (validation report).

Система: Компьютеризированная система «n-tst.ru»/

Версия системы: __.__(Production)

Ссылка на План валидации: СОП-КИ-[Номер] от [Дата]\ Дата формирования отчета: [Дата]

               ФИО   Должность                     Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по качеству (QA)

1. РЕЗЮМЕ (EXECUTIVE SUMMARY)

Настоящий Отчет подтверждает, что компьютеризированная система «n-tst.ru» (версия 3.0), развернутая в среде Production, прошла полный цикл валидации в соответствии с утвержденным Планом валидации и требованиями Надлежащей клинической практики (GCP).\ Все критические риски, выявленные на этапе оценки, успешно минимизированы. Система признается пригодной для сбора, хранения и экспорта первичных данных клинического исследования.

2. ОБЪЕКТ ВАЛИДАЦИИ

• Серверная инфраструктура: IP 94.154.11.5 (Ubuntu 22.04, Nginx, PostgreSQL 14, Node.js 20).

• Модули системы: Карта пациента, Конструктор визитов, Библиотека блоков, Модуль экспорта (CSV/Excel), Интеграция с Sendersy, Журнал аудита (Audit Trail).

• Среда тестирования: Staging (предварительно) и Production (финальная проверка).

3. СВОДКА РЕЗУЛЬТАТОВ ТЕСТИРОВАНИЯ (TRACEABILITY)

В ходе валидации были выполнены все запланированные этапы квалификации:

+----------------------------------------+--------------------+-----------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | Этап квалификации | Ссылка на Протокол | Итоговый статус | Краткое резюме | +========================================+====================+=================+====================================================================================================================================+ | IQ (Квалификация установки) | Приложение 2 (IQ) | ПРОЙДЕНО | Проверены версии ПО, настройки безопасности (SSL/TLS), права доступа, конфигурация сервера. Отклонений нет. | | | | | | | | | [ ] Да | | | | | | | | | | [ ] Нет | | +----------------------------------------+--------------------+-----------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | OQ (Квалификация функционирования) | Приложение 3 (OQ) | ПРОЙДЕНО | Проверены права ролей, работа валидаторов полей (regex, min/max), работа Audit Trail. Все тест-кейсы пройдены. | | | | | | | | | [ ] Да | | | | | | | | | | [ ] Нет | | +----------------------------------------+--------------------+-----------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+ | PQ (Квалификация эксплуатации) | Приложение 4 (PQ) | ПРОЙДЕНО | Выполнен сквозной тест (End-to-End). Экспортированный файл CSV сверен с БД скриптом validate_export.py. Данные идентичны на 100%. | | | | | | | | | [ ] Да | | | | | | | | | | [ ] Нет | | +----------------------------------------+--------------------+-----------------+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

4. АНАЛИЗ ОТКЛОНЕНИЙ И ИСПРАВЛЕНИЙ

В процессе валидации (OQ/PQ) были выявлены отклонения (баги). Все они зафиксированы в Журнале отклонений (Bug Reports):

• Выявлено критических дефектов (Severity 1): 0

• Выявлено высоких дефектов (Severity 2): [Указать число, например: 2] (Оба исправлены и перетестированы).

• Открытых дефектов на момент подписания отчета: 0.

• Примечание: Матрица прослеживаемости (Traceability Matrix) полностью закрыта. Все требования ТЗ реализованы и проверены.

5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ И РЕШЕНИЕ

На основании проведенных проверок (IQ/OQ/PQ) и отсутствия открытых дефектов, делается вывод:

1. Система «n-tst.ru» соответствует Техническому Заданию.

2. Система обеспечивает целостность, точность и прослеживаемость данных (согласно п. 5.5.3 и 5.5.4 ЕАЭС № 63).

3. Решение: Ввести систему «n-tst.ru» в промышленную эксплуатацию (Go-Live) с [Дата]. Внесение любых изменений в систему с этого момента допускается только через процедуру контроля изменений (Change Control).

6. СПИСОК ПРИЛАГАЕМЫХ ДОКАЗАТЕЛЬСТВ (EVIDENCE)

К настоящему Отчету прилагаются следующие заполненные и подписанные документы:

1. Матрица прослеживаемости (Traceability Matrix).

2. Заполненный Протокол IQ (с приложением скриншотов).

3. Заполненный Протокол OQ (с отметками о прохождении).

4. Заполненный Протокол PQ.

5. Журнал отклонений (Bug Reports) с подтверждением исправлений.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Оценка рисков\ компьютерной системы «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-02

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-02, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая процедура устанавливает методологию выявления, оценки и минимизации рисков, связанных с использованием компьютеризированной системы «n-tst.ru». Оценка рисков является основой для определения глубины и объема тестирования при валидации системы, в соответствии с требованиями п. 5.5.3 Решения ЕЭК № 63 и методологией GAMP 5.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура применима ко всем процессам, связанным с работой системы «n-tst.ru» в Production-среде, включая сбор первичных данных, ведение электронных форм, журналирование (Audit Trail), процессы резервного копирования и экспорта данных. Процедура обязательна для всех сотрудников, участвующих в управлении системой и обработке данных клинического исследования.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 63 от 01.08.2025 г. «О Правилах надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза» (в частности, п. 5.5.3 и п. 5.5.4).

3. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика».

4. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г. «Об обращении лекарственных средств».

5. ICH Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2/R3).

6. ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems (Second Edition).

7. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Вероятность Оценка того, насколько часто может возникать сбой в работе системы (1 - Низкая, 2 - Средняя, 3 - Высокая). Серьезность Оценка степени влияния сбоя на безопасность субъекта исследования или достоверность данных (1 - Незначительное, 2 - Умеренное, 3 - Критическое). Уровень риска Произведение вероятности на серьезность (Риск = Вероятность × Серьезность). Audit Trail Документальный след, позволяющий проследить историю создания, изменения и удаления электронных записей. GAMP 5 Свод правил и методология валидации, основанная на оценке рисков. OQ / PQ Operational / Performance Qualification (Квалификация функционирования / эксплуатации).

1. ОБЯЗАННОСТИ

<!-- -->

1. Владелец системы (Спонсор / Контрактно-исследовательская организация): Утверждает настоящую оценку рисков и обеспечивает выделение ресурсов на мероприятия по их минимизации.

1. Специалист по качеству (QA): Проводит независимую проверку оценки рисков, контролирует выполнение планов по минимизации рисков (тестирование, SOP).

2. Администратор системы: Реализует технические меры контроля (настройка прав доступа, резервное копирование, настройка валидаторов).

3. Разработчик: Устраняет выявленные уязвимости и дефекты кода, влияющие на уровень риска.

<!-- -->

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Методология оценки рисков

Риски оцениваются по двум критериям: Вероятность (Probability) и Серьезность (Severity). Оценка проводится по трехбалльной шкале (от 1 до 3).

Уровень риска рассчитывается как произведение: Риск = Вероятность × Серьезность.

• Высокий риск (6-9): Требуется обязательное тестирование (OQ/PQ) и строгие меры контроля.

• Средний риск (3-5): Требуется тестирование, контроль достаточен.

• Низкий риск (1-2): Достаточно визуального контроля.

6.2. Матрица рисков системы «ИРК»

№ Описание риска (Процесс/Функция) Вероятность Серьезность Уровень риска Меры минимизации (Контроли) Доказательства при валидации (OQ/PQ)

---

1 Несанкционированный доступ к данным. Доступ к картам пациентов или изменение данных задним числом. 2 3 Высокий (6) Разграничение ролей (RBAC), аутентификация по JWT-токенам, протокол SSL. Тест OQ: Проверка прав доступа для ролей Admin, Doctor, Supervisor. 2 Потеря данных при сбое сервера. Отказ жесткого диска или падение БД. 1 3 Средний (3) Ежедневное резервное копирование (Cron), использование надежной СУБД PostgreSQL. Тест PQ: Восстановление БД из бэкапа на тестовом стенде. 3 Ввод некорректных данных (Human Error). Ввод неверного роста/веса, неверный формат даты. 3 2 Высокий (6) Встроенная система валидации (JS-валидаторы, min/max, required), блокировка сохранения при ошибках. Тест OQ: Проверка срабатывания валидаторов (ввод букв в числовое поле). 4 Потеря Audit Trail (Журнала аудита). Невозможность доказать, кто и когда изменил данные. 1 3 Средний (3) Автоматическая запись действий пользователей в таблицу audit_log на уровне бэкенда. Тест OQ: Проверка записи в audit_log при создании/сохранении карты. 5 Ошибка при экспорте данных. Выгруженный файл CSV/Excel не соответствует данным в БД. 2 3 Высокий (6) Скрипт валидации validate_export.py, строгий фильтр is_complete = true, проверка кодировки BOM. Тест PQ: Выгрузка данных, запуск скрипта сверки БД и файла. 6 Сбой при изменении конфигурации. Изменение структуры визита ломает исторические данные пациентов. 2 3 Высокий (6) Версионирование визитов, логическое удаление блоков, сохранение default_definition. Тест OQ: Изменение структуры блока и проверка того, что старые данные не пропали. 7 Сбой отправки Email (Sendersy). Уведомления о SAE или сброс пароля не доходят до адресата. 2 2 Средний (4) Настройка SPF, DKIM, Return-Path; использование API Sendersy; логирование отправок в БД. Тест OQ: Отправка тестового письма и проверка лога в админке.

6.3. Управление рисками

Меры минимизации, указанные в Матрице рисков, должны быть проверены в ходе валидации (OQ/PQ) и задокументированы в Протоколах тестирования. Если в ходе эксплуатации системы выявляются новые риски, они вносятся в настоящий СОП, и для них разрабатываются новые меры контроля.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Без приложений.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Протокол квалификации функционирования (OQ) системы\ «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-03

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-03, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящий Протокол определяет перечень тестовых сценариев (OQ) для проверки функционирования системы «n-tst.ru» на соответствие требованиям Технического Задания (ТЗ) и минимизации рисков, выявленных в СОП по Оценке рисков. Протокол является приложением к Плану валидации.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура применима к тестированию Production-среды (или Staging-среды с конфигурацией, идентичной Production) перед началом набора пациентов в клиническом исследовании.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 63 от 01.08.2025 г. «О Правилах надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза»

3. ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems (Second Edition).

4. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

OQ Operational Qualification (Квалификация функционирования). Тест-кейс Конкретный шаг тестирования с ожидаемым результатом. Баг Выявленное несоответствие работы системы ожидаемому результату.

1. ОБЯЗАННОСТИ

2. Тестировщик (QA или Администратор): Выполняет тест-кейсы, фиксирует результаты (Пройдено / Не пройдено) и описывает выявленные баги.

3. Разработчик: Устраняет выявленные баги и предоставляет обновленную версию для повторного тестирования.

4. Владелец системы: Утверждает Протокол после успешного закрытия всех тест-кейсов.

5. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Инструкция по проведению тестирования

Для каждого тест-кейса тестировщик выполняет шаги, описанные в колонке «Действие», и сравнивает результат с колонкой «Ожидаемый результат».

• Если результат совпадает, в колонке «Результат» ставится отметка «Пройдено».

• Если результат не совпадает, ставится «Не пройдено», и заполняется форма отклонения (баг-репорт).

• После исправления бага тест-кейс выполняется повторно.

6.2. Матрица тест-кейсов OQ (Приложение 2).

Цель: подтвердить работоспособность общих функций системы «ИРК» и её готовность к использованию в клиническом исследовании.

Инструкция: для каждого кейса выполните шаги и отметьте результат. В случае ошибки создайте Bug Report (Приложение 1).

6.3. Действия при выявлении несоответствий

В случае если тест-кейс не пройден, создается запись в Журнале отклонений (Deviation Log). Тестирование приостанавливается до устранения дефекта разработчиком. После устранения дефекта проводится повторное тестирование (Retest).

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма Журнала выявленных отклонений (Bug Report).\ Приложение 2. Матрица тест-кейсов (oq / pq protocol).

Приложение 1. Журнал выявленных отклонений (bug report).

Номер дефекта: BUG-[Год]-[Номер] (например, BUG-2026-001)\ Дата выявления: [ДД.ММ.ГГГГ]\ Тестировщик: [ФИО]\ Среда тестирования: [ ] Staging / [ ] Production

1. Общая информация

+-------------------------------+------------------------------------------------------------+ | > Параметр | > Значение | +===============================+============================================================+ | > Модуль/Функция: | > (например: Конструктор блоков, Экспорт в CSV, Валидация) | +-------------------------------+------------------------------------------------------------+ | > Критичность (Severity): | > [ ] Критический (Блокирует работу)\ | | | > [ ] Высокий (Ломает логику)\ | | | > [ ] Средний (Ошибка интерфейса)\ | | | > [ ] Низкий (Опечатка) | +-------------------------------+------------------------------------------------------------+ | > Приоритет (Priority): | > [ ] Немедленно / [ ] Высокий / [ ] Обычный | +-------------------------------+------------------------------------------------------------+ | > Связанный тест-кейс: | > (например: OQ-03, PQ-01) | +-------------------------------+------------------------------------------------------------+

2. Описание проблемы

• Ожидаемое поведение: (Что должно было произойти согласно ТЗ?)

• Фактическое поведение: (Что произошло на самом деле?)

• Шаги для воспроизведения:

  1. Зайти в...

  2. Нажать...

  3. Ввести...

• Прикрепленные файлы: (Скриншоты, логи из консоли браузера, дампы БД)

3. Исправление и верификация (Заполняется разработчиком и QA)

+--------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+ | > Параметр | > Значение | +============================================+===================================================================================+ | > Ответственный разработчик: | > [ФИО] | +--------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+ | > Статус: | > [ ] Открыт / [ ] В работе / [ ] Исправлен (Fixed) / [ ] Закрыт (Closed) | +--------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+ | > Корневая причина (Root Cause): | > (Краткое описание, почему произошла ошибка) | +--------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+ | > Дата исправления: | > [ДД.ММ.ГГГГ] | +--------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+ | > Результат повторного теста (Retest): | > [ ] Пройдено / [ ] Не пройдено | +--------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+ | > Подпись QA (закрытие дефекта): | > _____________ / [ФИО] / [Дата] | +--------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+

Приложение 2. Матрица тест-кейсов (oq / pq protocol).

Раздел 1. Базовые настройки системы (Setup)

ID Действие Ожидаемый результат Статус

---

SETUP-01 Создание нового Исследования (Study) в админ-панели. Исследование создается, присваивается ID, сохраняются настройки (название, протокол). [ ] OK SETUP-02 Создание Клинического центра (Center). Центр привязывается к исследованию, присваивается номер. [ ] OK SETUP-03 Создание пользователей (Врач, Главный исследователь, Монитор). Пользователи создаются, получают роли, привязываются к центрам. [ ] OK

Раздел 2. Конструктор визитов и библиотека блоков (Builder)

ID Действие Ожидаемый результат Статус

---

BUILD-01 Создание нового пользовательского блока (например, «УЗИ») в библиотеке. Блок появляется в списке, тип «Пользовательский». [ ] OK BUILD-02 Редактирование встроенного блока (изменение типа поля, добавление min/max). Изменения сохраняются, блок помечается как «Измененный». [ ] OK BUILD-03 Сброс встроенного блока к эталону (кнопка «Сбросить»). Настройки возвращаются к заводским, метка «Измененный» исчезает. [ ] OK BUILD-04 Добавление созданного блока в структуру Визита (например, Визит 1). Блок отображается в списке блоков визита. [ ] OK BUILD-05 Публикация визита (Кнопка «Опубликовать»). Система компилирует JSON, ошибок нет, создается новая версия. [ ] OK

Раздел 3. Управление пациентами (Patients)

ID Действие Ожидаемый результат Статус

---

PAT-01 Создание карты нового пациента врачом. Карта создается, присваивается ID. Админ не может создавать карты. [ ] OK PAT-02 Ввод ФИО, пола, даты рождения. Расчет возраста. Возраст рассчитывается автоматически и корректно. [ ] OK PAT-03 Присвоение скринингового номера. Номер сохраняется, отображается в списке пациентов. [ ] OK PAT-04 Попытка присвоить существующий скрининговый номер другому пациенту. Система выдает ошибку уникальности (дубликат запрещен). [ ] OK PAT-05 Очистка поля скринингового номера. Номер удаляется из карточки пациента и из списка. [ ] OK

Раздел 4. Ввод данных и Валидация (Data Entry)

ID Действие Ожидаемый результат Статус

---

DATA-01 Заполнение формы визита (Основные данные, Жалобы и т.д.). Данные сохраняются при нажатии кнопки «Сохранить». [ ] OK DATA-02 Проверка автосохранения (отключить интернет на 10 сек, ввести текст, включить). Данные восстанавливаются, статус «Сохранено». [ ] OK DATA-03 Ввод в обязательное поле (Required) пустого значения. Система выдает ошибку, сохранение блокируется. [ ] OK DATA-04 Ввод числа вне диапазона (min/max), например, рост 300 см. Система выдает предупреждение, подсвечивает поле. [ ] OK DATA-05 Ввод текста в поле с валидатором regex (например, буквы в поле для цифр). Ввод блокируется или выдается ошибка формата. [ ] OK DATA-06 Проверка парных полей (eye-pair) для Левого/Правого глаза. Создаются две отдельные колонки/поля, данные сохраняются независимо. [ ] OK DATA-07 Заполнение карты на 100%. Проверка зеленого статуса «Завершено». Флаг is_complete в БД становится true, бейдж в списке зеленеет. [ ] OK

Раздел 5. Проверка специфичных блоков (Protocol-Specific) --- Заполняется под конкретное исследование

ID Действие Ожидаемый результат Статус

---

PROT-01 (Пример) Визит 0: Проверка блока «Офтальмологический анамнез» (заполнение всех полей). Все поля сохраняются, расчет ИМТ корректен. [ ] OK PROT-02 (Пример) Визит 1: Проверка блока «Рандомизация» (ввод номера, привязка слота). Пациент рандомизирован, номер отображается в карточке. [ ] OK PROT-03 (Пример) Дневник пациента: Ввод данных за 6 дней. 24 ячейки (6 дней х 4 закапывания) сохраняются корректно. [ ] OK PROT-04 (Пример) Визит 4: Блок «Лабораторные исследования» (проверка расчета лейкоцитарной формулы). Сумма процентов не выдает ошибку, если в пределах нормы. [ ] OK

Раздел 6. Экспорт и Отчетность (Export)

ID Действие Ожидаемый результат Статус

---

EXP-01 Экспорт одного пациента в Excel. Файл скачивается, заголовки колонок соответствуют формам. [ ] OK EXP-02 Массовый экспорт всех завершенных пациентов в CSV. Выгружаются только пациенты с is_complete = true. Кодировка UTF-8 с BOM. [ ] OK EXP-03 Проверка целостности данных (сверка файла с БД). Запуск скрипта validate_export.py подтверждает 100% совпадение строк и номеров. [ ] OK EXP-04 Формирование Отчета мониторинга (HTML/PDF). Отчет генерируется, содержит актуальные данные по центрам. [ ] OK

Раздел 7. Безопасность и Аудит (Security & Audit)

ID Действие Ожидаемый результат Статус

---

SEC-01 Вход в систему с неверным паролем (3 раза подряд). Учетная запись блокируется (защита от брутфорса). [ ] OK SEC-02 Проверка Audit Trail: изменение значения в поле. В журнале audit_log фиксируется старое и новое значение, кто и когда изменил. [ ] OK SEC-03 Попытка доступа к админке под ролью «Врач». Доступ запрещен (ошибка 403 / редирект). [ ] OK

Итоговое заключение QA:

Все критические и высокие риски проверены. Выявленные дефекты (Bug ID: _______) исправлены и перетестированы. Система готова к валидации PQ (эксплуатация).

Подпись тестировщика: _____________ / [ФИО] / [Дата]

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Управление пользователями (User Access Management) в компьютерной системе «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-04

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-04, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок создания, изменения, блокировки и удаления учетных записей пользователей в компьютерной системе «n-tst.ru» (далее --- Система), а также правила управления паролями и обеспечения разграничения прав доступа в соответствии с требованиями GCP и 21 CFR Part 11.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Данная процедура распространяется на всех пользователей Системы (Администраторов, Главных исследователей, Врачей, Мониторов, Супервайзеров) и на лиц, ответственных за администрирование доступов.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

   • Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 63 от 01.08.2025 г.

   • 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США).

   • ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems..

2. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Система EDC-система «n-tst.ru». Учетная запись (Аккаунт) Уникальный идентификатор пользователя (Email), связанный с определенным набором прав. Роль Набор прав доступа в системе (Администратор, Главный исследователь, Врач, Монитор, Супервайзер). Администратор (Admin) Пользователь, имеющий исключительное право управлять учетными записями (создавать, менять роли, сбрасывать пароли). Администратор не имеет права редактировать данные пациентов. УКЭП Усиленная квалифицированная электронная подпись (в Системе используется простая электронная подпись на базе ID + Пароль согласно 21 CFR Part 11).

1. ОБЯЗАННОСТИ

2. Администратор Системы --- выполняет создание/изменение учетных записей на основании утвержденных заявок, производит сброс паролей, своевременно отзывает доступы уволенных сотрудников.

3. Главный исследователь (Chief) --- подает заявки на создание учетных записей для врачей своего центра, сообщает Администратору о необходимости отзыва доступа.

4. Пользователь --- обеспечивает конфиденциальность своего пароля, не передает свою учетную запись третьим лицам, своевременно сообщает о необходимости сброса пароля.

5. QA (Обеспечение качества) --- проводит периодический аудит журнала действий на предмет несанкционированных изменений прав доступа.

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Создание учетной записи

1. Основанием для создания учетной записи является утвержденная заявка (или приказ) от руководителя проекта или Главного исследователя.

2. Администратор заходит в раздел «Пользователи и разрешения».

3. Заполняет поля: Email (логин), ФИО, Пароль (не менее 8 символов), выбирает Роль, Исследование и Центр.

4. Нажимает кнопку «Создать».

5. Важно: при создании пользователю автоматически устанавливается флаг must_change_password = true. При первом входе Система обяжет пользователя сменить временный пароль на свой собственный.

6.2. Разграничение прав доступа (Принцип минимальных привилегий)

1. Права доступа выдаются строго в соответствии с ролью пользователя в исследовании:

2. Врач (Doctor): Создание/заполнение карт только своих пациентов (doctor_id), ответ на запросы, подписание визитов.

3. Главный исследователь (Chief): Просмотр всех карт своего центра, управление врачами, подписание карт, просмотр Аудита.

4. Монитор (Monitor) / Супервайзер: Просмотр всех карт исследования, проведение SDV, создание и закрытие запросов (Queries). Не может вносить изменения в данные.

5. Администратор (Admin): Управление настройками исследования, библиотекой блоков, пользователями и правилами ИИ. Не может редактировать медицинские данные.

   1. Сброс пароля (Восстановление доступа)

<!-- -->

1. В случае утери пароля Пользователь обращается к Администратору Системы.

1. Администратор обязан идентифицировать личность Пользователя (например, по видеосвязи или лично).

2. Администратор переходит в раздел «Установить пароль пользователю», выбирает нужного пользователя, вводит временный пароль (мин. 8 символов) и нажимает «Установить пароль».

3. При этом в Системе:

4. Сбрасываются счетчики неудачных попыток входа (failed_attempts = 0), если аккаунт был заблокирован.

5. Устанавливается флаг must_change_password = true.

6. В Журнал аудита записывается действие password_set_by_admin (с указанием, кто из Админов это сделал).

7. Пользователь вводит временный пароль и принудительно меняет его на свой при первом входе.

   1. Блокировка и отзыв доступа

8. При увольнении сотрудника или переводе его на другую должность, не требующую доступа к Системе, Главный исследователь/Руководитель обязан уведомить Администратора в течение 1 рабочего дня.

9. Администратор обязан немедленно заблокировать учетную запись (или удалить её).

10. В Системе предусмотрена автоматическая блокировка при превышении лимита неверных вводов пароля (защита от brute-force атак). Разблокировка производится только Администратором через сброс пароля.

11. Время бездействия (Idle Timeout): сессия пользователя автоматически завершается через 30 минут отсутствия активности.

    1. Аудит и прослеживаемость

Все действия по управлению пользователями (создание, изменение, сброс пароля, удаление) автоматически фиксируются в Журнале аудита (audit_log).\ Журнал содержит: user_id Администратора, время, тип действия (user_create, password_set_by_admin, patient_soft_delete и т.д.) и идентификатор пользователя, с которым производилось действие.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Без приложений.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Использование электронных подписей\ в компьютерной системе «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-05

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-05, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая процедура устанавливает порядок использования электронных подписей (ЭП) в компьютеризированной системе «n-tst.ru». Процедура гарантирует юридическую значимость ЭП, их однозначную связь с конкретным пользователем и неизменность подписанных данных в соответствии с требованиями Надлежащей клинической практики (GCP), Правилами ЕАЭС № 63 и регламентом 21 CFR Part 11 (FDA).

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура применима ко всем пользователям системы «n-tst.ru», имеющим право подписи (Врач, Главный исследователь), а также к Администраторам и Мониторам, осуществляющим контроль за подписанными записями.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

   • Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 63 от 01.08.2025 г. (п. 5.5.3, 5.5.4).

   • 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США).

   • ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems..

2. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Электронная подпись (ЭП) Юридически значимый эквивалент собственноручной подписи, состоящий из логина, пароля и смыслового значения. Хеш (SHA-256) Уникальный криптографический код, генерируемый системой в момент подписания. Изменение хотя бы одного символа в подписанных данных приведет к несовпадению хеша. Аннулирование подписи Автоматический перевод подписи в статус «Недействительна» (is_valid = false) при внесении изменений в подписанные данные или открытии запроса (Query). Значение подписи Текстовое пояснение, что именно подтверждает пользователь (например, «Подтверждаю точность данных визита»).

1. ОБЯЗАННОСТИ

<!-- -->

1. Пользователи (Врач, Главный исследователь): обеспечивают конфиденциальность своих логинов и паролей. Несут персональную ответственность за все действия, совершенные под их учетной записью.

1. Администратор системы: обеспечивает техническую работоспособность модуля подписей, управляет учетными записями (создание, блокировка).

2. Монитор / QA: проводят проверку корректности проставления подписей и следят за тем, чтобы после аннулирования подписи данные были исправлены, а визит подписан заново.

<!-- -->

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Компоненты электронной подписи

В системе «n-tst.ru» ЭП состоит из двух уникальных компонентов (согласно 21 CFR 11.200):

1. Идентификатор пользователя (логин/email).

2. Пароль (вводится при каждом акте подписания).

6.2. Процесс подписания визита

1. Пользователь заполняет все обязательные поля визита.

2. Нажимает кнопку «Подписать».

3. Система запрашивает пароль (повторная аутентификация).

4. Пользователь выбирает Значение подписи (например, «Подтверждаю точность данных визита»).

5. Система фиксирует в базе данных: ФИО пользователя, дату, время, IP-адрес, смысл подписи и генерирует уникальный Хеш SHA-256, связывая его с конкретным визитом.

6. После успешного подписания визит блокируется для дальнейшего редактирования.

6.3. Аннулирование подписи (Invalidation)

Если после подписания визита в него вносятся изменения (например, по запросу Монитора), система не удаляет старую подпись. Вместо этого она:

1. Автоматически присваивает старой подписи статус «Аннулирована» с указанием причины (например, «Открыт запрос монитора»).

2. Разблокирует визит для внесения правок.

3. После исправления данных Врач должен подписать визит заново. В системе появится новая запись с новой датой и новым хешем, а старая останется в истории как аннулированная.

6.4. Безопасность и конфиденциальность

• Передача пароля третьим лицам строго запрещена. Любое действие, выполненное под учетной записью пользователя, считается совершенным этим пользователем.

• При попытке ввода неверного пароля система блокирует действие подписания.

• Система автоматически завершает сессию пользователя (Idle Timeout) через 30 минут бездействия.

6.5. Сертифицированные копии и печать

При печати «Сертифицированной копии» карты пациента (доступно для ролей Администратор и Монитор) система формирует бланк, содержащий:

• Таблицу всех электронных подписей с указанием статуса (Действительна/Аннулирована), даты, времени и полного хеша SHA-256.

• Уникальный ID реестра сформированной копии и хеш самого документа. Данный документ имеет юридическую силу для передачи Спонсору.

6.6. Аудит подписей

Все действия с подписями (создание, аннулирование) автоматически фиксируются в Журнале аудита (Audit Trail) и не могут быть изменены или удалены ни одним пользователем, включая Администратора.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма уведомления о компрометации пароля (при необходимости).

Приложение 1. Форма уведомления о компрометации пароля

Форма уведомления о компрометации учетной записи (пароля)\ Заполняется пользователем и Администратором системы при подозрении на раскрытие пароля.

1. Информация о пользователе

• ФИО пользователя: ___________________________

• Роль в системе: [ ] Врач [ ] Главный исследователь [ ] Монитор [ ] Администратор

• Логин (Email): ___________________________

• Исследование / Центр: ___________________________ (если применимо)

2. Обстоятельства компрометации

• Дата и время обнаружения: «» _________ 20 г., ___ : ___ (по местному времени)

• Как был скомпрометирован пароль (нужное отметить):

<!-- -->

- Пароль был записан на бумаге (стикер, блокнот) и утерян.

• Пароль был введен в присутствии третьего лица (подсмотрен).

• Устройство (компьютер, телефон) было потеряно или украдено.

• Передача пароля коллеге для выполнения работы.

Другое: ___________________________________________________________

• Период времени, в течение которого учетная запись могла быть скомпрометирована: с «___» _________ 20__ г. по «____» _________ 20__ г.

3. Действия пользователя (заполняется пользователем)

• Я немедленно сообщил(а) о случившемся Администратору системы (или Монитору).

• Я понимаю, что все электронные подписи, проставленные в системе в период возможной компрометации, могут быть аннулированы.

Подпись пользователя: _____________ / _________________ / «__» _____ 20__ г.

4. Действия Администратора системы (заполняется администратором)

• Дата и время блокировки учетной записи: «» _________ 20 г., ___ : ___

• Сброшен ли пароль: [ ] Да (выдан временный пароль) / [ ] Нет

• Проверен ли Audit Trail за указанный период: [ ] Да. Выявлены ли подозрительные действия: [ ] Нет / [ ] Да (описать): __________________________________________

• Аннулированы ли электронные подписи за этот период: [ ] Да / [ ] Нет (указать причину): ___________________

Подпись администратора: _____________ / ______________ / «__» _____ 20__ г.

5. Заключение QA / Монитора

• Угроза целостности данных оценена: [ ] Отсутствует / [ ] Незначительная / [ ] Критическая.

• Требуется ли переобучение пользователя: [ ] Да / [ ] Нет.

Подпись QA / Монитора: _____________ / _________________ / «__» ____ 20__ г.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Резервное копирование и восстановление данных в компьютеризированной системе «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-06

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-06, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая процедура устанавливает порядок резервного копирования (Backup) и восстановления (Restore) данных компьютеризированной системы «n-tst.ru». Целью процедуры является обеспечение сохранности и доступности первичных данных клинического исследования (eCRF), а также минимизация рисков потери данных в случае сбоев оборудования, человеческого фактора или кибератак.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура применима к серверной инфраструктуре, базе данных (PostgreSQL) и исходному коду программного обеспечения (Backend/Frontend), развернутым в Production-среде системы «n-tst.ru».

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

   • Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 63 от 01.08.2025 г. (п. 5.5.3, 5.5.4).

   • 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США).

   • ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems..

2. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Полный бэкап (Full Backup) Резервная копия всей базы данных и кода, содержащая все данные на момент создания. RPO (Recovery Point Objective) Целевая точка восстановления. Максимально допустимый период времени, за который данные могут быть потеряны (для данной системы --- 24 часа). RTO (Recovery Time Objective) Целевое время восстановления. Максимально допустимое время простоя системы с момента сбоя до полного восстановления (для данной системы --- 4 часа). Cron Планировщик задач в операционной системе Linux, обеспечивающий автоматический запуск скриптов. pg_dump Стандартная утилита PostgreSQL для создания логических дампов базы данных.

1. ОБЯЗАННОСТИ

<!-- -->

1. Администратор системы (IT): обеспечивает настройку Cron-задач, ежемесячное тестирование процедуры восстановления на тестовом стенде (Staging) и ведение Журнала резервного копирования.

1. QA (Гарантия качества): проводит периодический аудит (не реже 1 раза в квартал) наличия и целостности файлов резервных копий. Утверждает результаты тестовых восстановлений.

2. Разработчик: предоставляет актуальные скрипты резервного копирования при изменении структуры БД или кода.

<!-- -->

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Состав резервной копии

В состав резервной копии входят:

1. Дамп базы данных (Формат pg_dump -F c): cодержит все данные клинического исследования (пациенты, визиты, аудит, подписи).

2. Архив исходного кода (Формат tar.gz): cодержит актуальные версии файлов Backend и Frontend (без папки node_modules).

6.2. Частота выполнения и хранение

• Ежедневно (в 03:00 по МСК): Автоматический запуск скрипта backup_irk.sh.

• Еженедельно: полная копия переносится на внешний (off-site) сервер для защиты от физической потери основного сервера.

• Срок хранения: ежедневные бэкапы хранятся в течение 30 календарных дней. Бэкапы, сделанные перед процедурой «Управления изменениями» (Change Control), хранятся до конца клинического исследования.

6.3. Процедура автоматического резервного копирования

1. В 03:00 Cron автоматически запускает скрипт /root/scripts/backup_irk.sh.

2. Скрипт создает дамп базы данных: pg_dump -d irk_db -F c -f /root/backups/irk_db_YYYY-MM-DD.dump.

3. Скрипт архивирует код: tar -czf /root/backups/irk_code_YYYY-MM-DD.tar.gz /var/www/irk/backend /var/www/irk/frontend --exclude=\'node_modules\'.

4. Скрипт автоматически удаляет файлы старше 30 дней.

5. Администратор системы раз в неделю проверяет логи выполнения Cron и наличие файлов в директории /root/backups/.

6.4. Процедура восстановления данных (Restore)

Восстановление выполняется Администратором системы только в случае критического сбоя или по запросу Владельца системы.

1. Остановить сервис бэкенда: systemctl stop irk-backend.

2. Пересоздать базу данных (при необходимости): удалить текущую и создать пустую irk_db.

3. Восстановить дамп базы: pg_restore -d irk_db /root/backups/irk_db_YYYY-MM-DD.dump.

4. Распаковать код (если требуется откат версии): tar -xzf /root/backups/irk_code_YYYY-MM-DD.tar.gz -C /var/www/irk/.

5. Запустить сервис бэкенда: systemctl start irk-backend.

6. Проверить работоспособность системы через эндпоинт curl -s http://127.0.0.1:3000/api/health.

7. Зафиксировать факт восстановления в Журнале восстановления (Приложение 2).

6.5. Верификация (Тестирование восстановления)

Не реже одного раза в месяц Администратор системы обязан провести тестовое восстановление:

• Создать временную базу данных irk_db_test.

• Развернуть в неё последний дамп.

• Убедиться, что данные считываются (выполнить тестовый SELECT-запрос, например, к таблице patients).

• Оформить Акт тестирования восстановления (Приложение 3).

• ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Журнал резервного копирования.

Приложение 2. Журнал восстановления данных.

Приложение 3. Акт тестирования процедуры восстановления.

Приложение 1. Журнал резервного копирования.

Дата Время Тип (БД / Код) Имя файла Размер (КБ) Статус (Успех/Ошибка) Подпись администратора

---

Приложение 2. Журнал восстановления данных

(Заполняется только в случае реального сбоя)

Дата и время сбоя Причина сбоя Дата и время восстановления Использованный бэкап (Имя файла) RTO (Факт. время) Подпись QA

---

Приложение 3. Акт тестирования процедуры восстановления

(Заполняется ежемесячно при тестовом развертывании)

1. Дата тестирования: «___» _________ 20__ г.

2. Тестируемый бэкап: ___________________________

3. Среда восстановления (Staging): [ ] irk_db_test

4. Результаты проверки (чек-лист):

5. Дамп БД успешно развернут без ошибок.

6. Таблицы patients, visits, electronic_signatures содержат данные.

7. Сервис irk-backend успешно запускается и отвечает на запросы.

8. Хеш-сумма восстановленного файла совпадает с оригиналом (если применимо).

9. Заключение: Процедура восстановления прошла успешно. Данные целостны и доступны.

10. Подпись исполнителя (IT): _____________ / _____________ / «__» _____ 20__ г.

11. Подпись QA: _____________ / _____________ / «__» ______ 20__ г.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Экспорт данных и процедура сверки\ из компьютерной системы «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-07

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-07, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая процедура устанавливает порядок выгрузки данных из компьютеризированной системы «n-tst.ru» и их последующей верификации (сверки). Процедура гарантирует, что данные, переданные Спонсору или статистику, на 100% соответствуют данным, хранящимся в базе данных (прослеживаемость), в соответствии с требованиями п. 5.5.4 Решения ЕЭК № 63.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура применима ко всем процессам передачи данных (выгрузка в форматах Excel и CSV), осуществляемым из Production-среды системы «n-tst.ru». Действие процедуры распространяется на всех сотрудников, задействованных в подготовке датасетов для статистического анализа или промежуточных отчетов.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. Решение Совета ЕЭК № 63 от 01.08.2025 (п. 5.5.4).

3. ICH Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2/R3).

4. ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems

5. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

True Copy Истинная копия (сохранение исходного файла в неизменном виде для аудита). Скрипт сверки Программа validate_export.py, сравнивающая записи в выгруженном файле с записями в БД. Протокол сверки Документ, фиксирующий факт проведения сверки и её результаты. CSV Формат выгрузки данных (с разделителем-запятой и BOM-маркером).

1. ОБЯЗАННОСТИ

<!-- -->

1. Менеджер данных (Data Manager) / Системный администратор: осуществляет выгрузку файлов и запуск скрипта сверки. Формирует Протокол сверки.

1. QA (Гарантия качества): проверяет корректность оформления Протокола сверки и утверждает его.

2. Спонсор / Статистик: получает валидированный файл данных и утвержденный Протокол сверки.

<!-- -->

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Подготовка к экспорту

Перед выгрузкой Менеджер данных обязан убедиться, что в системе все необходимые карты пациентов переведены в статус «Завершено» (в базе данных флаг is_complete = true). Данные пациентов, находящихся в процессе ввода, не подлежат выгрузке для статистики.

6.2. Выгрузка файла (Создание True Copy)

1. Пользователь с правами Администратора заходит в раздел «Список пациентов» и нажимает кнопку «Экспорт всех».

2. Выбирается формат: CSV (для статистики) или Excel (для визуальной проверки).

3. Выгруженный файл сохраняется в защищенной папке обмена с уникальным именем (например, IRK_Export_YYYY-MM-DD.csv). Этот файл получает статус True Copy (Истинная копия).

4. Запрещается вносить любые ручные изменения (открывать в Excel и сохранять поверх) в оригинальный выгруженный файл.

6.3. Процедура сверки (Верификация)

Для доказательства соответствия выгруженного файла базе данных выполняется автоматизированная сверка.

1. Менеджер данных помещает сохраненный CSV-файл на сервер (в директорию /tmp/).

2. Запускается скрипт валидации:\ python3 /root/scripts/validate_export.py /tmp/IRK_Export_YYYY-MM-DD.csv

3. Скрипт извлекает уникальные идентификаторы (Скрининговые номера) из CSV и сравнивает их со списком завершенных карт в БД.

4. Результат работы скрипта (сообщение «УСПЕХ» или список расхождений) должен быть задокументирован.

6.4. Оформление Протокола сверки

После успешного завершения скрипта, Менеджер данных заполняет Протокол сверки данных (Приложение 1 к настоящему СОП). В протокол вносятся:

• Дата и время выгрузки.

• Имя файла.

• Контрольная сумма файла (MD5 или SHA-256) для подтверждения его неизменности в будущем.

• Количество выгруженных записей.

• Факт успешного прохождения скрипта сверки.

6.5. Передача данных

Протокол сверки подписывается Менеджером данных и утверждается QA. Только после этого файл (True Copy) и подписанный Протокол сверки передаются Спонсору (или Статистику).

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма Протокола сверки данных (Data Verification Log).

Приложение 1. Форма протокола сверки данных.

Протокол сверки № [Номер]/[Год]

1. Информация о выгрузке

• Исследование (Study): ___________________________

• Дата и время выгрузки: _________________________

• Формат файла: [ ] CSV [ ] Excel

• Имя файла (True Copy): __________________________

• Размер файла (КБ): _____________________________

• Хэш-сумма файла (SHA-256): ___________________________________________________

2. Информация о сверке

• Метод сверки: Автоматизированный скрипт validate_export.py

• Количество выгруженных строк: ______ (чел.)

• Количество завершенных карт в БД (SQL-запрос): ______ (чел.)

3. Результат сверки\ [ ] УСПЕХ. Все записи в файле соответствуют записям в базе данных. Расхождений не выявлено.\ [ ] ОШИБКА. Выявлены расхождения. Требуется повторная выгрузка (указать причину): _________________

4. Подписи

• Выгрузку и сверку выполнил: _____________ / [ФИО] / [Дата]

• Протокол утвердил (QA): _____________ / [ФИО] / [Дата]

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Управление изменениями (Change Control)\ в компьютерной системе «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-08

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-08, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая процедура устанавливает порядок запроса, оценки, одобрения, внедрения и документирования любых изменений, вносимых в компьютеризированную систему «n-tst.ru» после завершения её первичной валидации. Целью процедуры является сохранение системы в валидированном состоянии и предотвращение влияния неконтролируемых изменений на целостность данных и безопасность пациентов.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на любые изменения в Production-среде:

• Изменения исходного кода (Backend, Frontend).

• Изменения структуры базы данных (добавление/удаление столбцов, изменение таблиц).

• Изменения конфигурации серверов (Nginx, Node.js, PostgreSQL).

• Обновление версий программного обеспечения.

• НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

  • Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 63 от 01.08.2025 г.

  • 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США).

  • ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems..

• ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Change Request (CR) Запрос на изменение (форма в Приложении 1). Оценка влияния (Impact Assessment) Анализ того, как изменение повлияет на безопасность данных и работу системы. Регрессионное тестирование Повторное выполнение критических тест-кейсов (из OQ/PQ) для проверки того, что новое изменение не сломало старый функционал. Staging (Тестовый стенд) Среда, идентичная Production, но изолированная от реальных данных. Hotfix (Экстренное исправление) Внеплановое изменение для устранения критической ошибки (Severity 1).

1. ОБЯЗАННОСТИ

<!-- -->

1. Заявитель (Владелец продукта / QA / Врач): инициирует Change Request (CR), описывая проблему или новую потребность.

1. Разработчик: оценивает трудозатраты, вносит изменения в код, проводит тестирование на Staging-стенде.

2. QA (Гарантия качества): проводит оценку влияния на валидированное состояние, утверждает план регрессионного тестирования, верифицирует результаты.

3. Администратор системы: выкладывает изменения на Production (при наличии одобрения) и делает бэкап перед выкаткой.

<!-- -->

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Классификация изменений

Все изменения делятся на три категории:

1. Критические (Critical): Влияют на целостность данных, безопасность или электронные подписи. Требуют полной валидации (OQ/PQ) и утверждения Владельцем системы.

2. Средние (Major): Изменения интерфейса, не влияющие на данные, но меняющие логику работы. Требуют регрессионного тестирования.

3. Незначительные (Minor): Исправление опечаток, изменение цвета кнопки. Достаточно визуальной проверки QA.

6.2. Процесс внесения изменений (Workflow)

1. Инициация: заявитель заполняет форму Change Request (CR) (Приложение 1) и передает её QA.

2. Оценка влияния: QA и Разработчик совместно определяют уровень риска и категорию изменения (Critical/Major/Minor).

3. Одобрение: если изменение критическое, CR утверждается Владельцем системы (Спонсором).

4. Разработка и тестирование (Staging):

5. Разработчик вносит изменения в код на тестовом стенде (Staging).

6. QA проводит тестирование согласно плану (включая регрессионные тесты из СОП-КИ-97).

7. Заполняется протокол тестирования (или баг-репорт, если найдены ошибки).

8. Выкатка на Production:

9. Администратор делает внеплановый бэкап (согласно СОП-КИ-93).

10. Разработчик переносит проверенный код на Production.

11. QA проводит финальный Smoke-тест (проверка доступности API /api/health и базовых функций).

12. Закрытие CR: после успешной выкатки и проверки на Production, Change Request подписывается QA и подшивается в файл исследования (TMF).

    1. Экстренные изменения (Hotfix)

Если на Production обнаружена критическая ошибка (блокирующая работу), процедура может быть проведена в ускоренном режиме:

1. Разработчик немедленно исправляет ошибку.

2. QA проводит точечное тестирование конкретного исправления.

3. Выкатка на Production происходит без длительного ожидания одобрения.

4. Change Request оформляется «задним числом» (в течение 24 часов после выкатки) с указанием причины экстренности.

   1. Обновление документации

После выкатки критического или среднего изменения:

1. Обновляется Матрица прослеживаемости (Traceability Matrix).

2. При необходимости обновляются инструкции пользователя и СОПы.

3. Изменяется номер версии системы (например, с v1.0 на v1.1).

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма Запроса на изменение (Change Request).

Приложение 2. Журнал учета изменений (Change Log).

Приложение 1. Форма Запроса на изменение (Change Request).

Change Request № CR-2026-___\ Дата создания: «__» _________ 20__ г.\ Инициатор: _______________________

1. Описание изменения

• Затрагиваемый модуль: [ ] Backend [ ] Frontend [ ] База данных [ ] Инфраструктура

• Суть изменения: (Кратко опишите, что нужно сделать).

• Причина изменения: [ ] Исправление бага (Bug Fix) [ ] Новое требование [ ] Оптимизация [ ] Безопасность

2. Оценка влияния (Заполняется QA)

• Категория изменения: [ ] Критическое [ ] Среднее [ ] Незначительное

• Влияет ли на электронные подписи (21 CFR Part 11): [ ] Да [ ] Нет

• Влияет ли на целостность данных: [ ] Да [ ] Нет

• Требуется ли перевалидация: [ ] Да [ ] Нет

3. План тестирования (Заполняется QA)

• Перечень тест-кейсов для проверки (номера из OQ/PQ): _______________________

• Необходимость регрессионного тестирования: [ ] Да [ ] Нет

4. Выполнение (Заполняется Разработчиком)

• Дата выкатки на Staging: «___» _____ 20__ г.

• Дата выкатки на Production: «__» _____ 20__ г.

• Сделан ли бэкап перед выкаткой: [ ] Да

• Новая версия системы: v______

5. Верификация и Закрытие (Заполняется QA)

• Результаты тестирования на Staging: [ ] Успешно [ ] С ошибками

• Результаты Smoke-теста на Production: [ ] Успешно [ ] С ошибками

• Подпись QA: _____________ / _________________ / «___» _____ 20__ г.

**\ **

Приложение 2. Журнал учета изменений (Change Log)

(Сводная таблица всех CR, ведется QA)

---

№\ Дата Модуль Краткое описание Критичность Статус (Открыт/Закрыт) Версия системы CR

---

---

СОП-КС-09. Обучение персонала и допуск к работе с компьютерной системой «n-tst.ru»

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок проведения обучения пользователей работе с компьютерной системой «n-tst.ru» (далее — Система) в безопасной среде (Sandbox), а также порядок допуска обученных пользователей к работе с реальными клиническими данными. Процедура обеспечивает уверенность в том, что к сбору данных пациентов допускаются только квалифицированные и обученные сотрудники.

2. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ Процедура распространяется на всех врачей, главных исследователей и мониторов, а также на Администраторов, управляющих доступом. Процедура применяется при первичном допуске пользователя к Системе, а также при необходимости повторного обучения (например, после длительного перерыва в работе или выхода новой мажорной версии Системы).

3. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА – ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 4.2 (Adequate Resources and Training). – 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США), п. 11.10(i) (Обучение персонала). – ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

4. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин	Определение
Sandbox (Песочница)	Изолированная учебная среда (исследование STUDY-2026) с тестовыми данными, где действия пользователя не влияют на реальные результаты.
Чек-лист обучения	Пошаговый сценарий (8 шагов), который пользователь должен выполнить в Sandbox.
Флаг обучения (training_completed)	Поле в БД, указывающее, успешно ли пользователь завершил обучение. При значении false доступ к реальным данным блокируется.
Обучающий монитор	Сотрудник, проходящий обучение по специфике работы монитора (SDV, запросы, подписание отчёта).

5. ОБЯЗАННОСТИ – Пользователь (Врач/Монитор/Главный исследователь) — проходит обучение в Sandbox в полном объеме, изучает инструкции, выполняет шаги чек-листа, обеспечивает достоверность своих действий. – Администратор Системы — устанавливает флаг «Прошёл обучение» в карточке пользователя (или сбрасывает его при необходимости), контролирует допуск к реальным исследованиям. – QA — периодически проверяет журналы обучения и статус допусков пользователей (согласно СОП-КС-11), утверждает план повторного обучения при изменениях в Системе.

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Структура учебной среды (Sandbox) 1. В Системе создается отдельное исследование с протоколом STUDY-2026 («Обучающее исследование»). 2. Данные в этом исследовании никогда не экспортируются как реальные и удаляются автоматически после завершения обучения пользователя (при сбросе флага — см. п. 6.5). 3. При входе пользователя в Sandbox в интерфейсе отображается фиолетовая плашка «РЕЖИМ ОБУЧЕНИЯ» и синяя динамическая плашка с подсказками по текущему шагу. 4. Все действия в Sandbox фиксируются в audit_log с пометкой training: true.

6.2. Обучение врачей (Врач / Главный исследователь) 1. Пользователь заходит в Систему. Если флаг training_completed = false, Система принудительно перенаправляет его в Sandbox. 2. В верхней части экрана отображается динамическая плашка с подробной HTML-инструкцией для текущего шага. 3. Пользователь последовательно выполняет 8 шагов: 1. Создание тестового пациента (ФИО, дата рождения, пол, раса, кнопка «Сохранить»). 2. Заполнение Визита 0 (обязательные поля, кнопка «Сохранить»). 3. Рандомизация (Визит 1, критерии, кнопка «Рандомизировать»). 4. Нежелательные явления (блок НЯ, «выявлены», заполнить поля). 5. Ответ на запрос (кнопка «Запросы», «К полю», отправить ответ). 6. Печать карты (кнопка «Печать/PDF»). 7. Причина изменения (изменить сохраненное поле, указать причину). 8. Подпись визита (кнопка «Подписать визит», ввести пароль). 4. При выполнении шагов в audit_log пишутся события (training_started, промежуточные). 5. Завершение: после подписания последнего шага выдается системное окно «🎉 ПОЗДРАВЛЯЕМ!», блокирующее переход на реальные исследования до нажатия «ОК». После закрытия — редирект в список реальных пациентов. 6. В БД автоматически устанавливается флаг training_completed = true и completed_at в таблице training_progress.

6.3. Обучение мониторов 1. Для мониторов сценарий обучения включает специфические шаги: проведение SDV (отметка полей), открытие/закрытие запросов, подписание отчёта мониторинга. 2. Каждый шаг сопровождается динамической плашкой, как и для врачей. 3. Примечание: на текущей версии Системы реализовано обучение врачей; обучение мониторов находится в стадии разработки (см. задачу в бэклоге). До реализации мониторы проходят обучение по инструкции под руководством QA.

6.4. Допуск к реальным исследованиям 1. Флаг training_completed = true является единственным техническим основанием для доступа к реальным исследованиям. 2. Внимание: если флаг false, API /api/patients принудительно фильтрует данные и возвращает только пациентов из исследования STUDY-2026. 3. После успешного завершения обучения Администратор проверяет статус в разделе «Пользователи и разрешения» (галочка «Прошёл обучение») и подтверждает допуск.

6.5. Повторное обучение и сброс флага 1. Администратор может принудительно сбросить флаг training_completed в карточке пользователя (снять галочку «Прошёл обучение» и нажать «Сохранить»). 2. Сброс флага влечет за собой удаление всех записей из таблицы training_progress для этого пользователя. 3. Повторное обучение назначается в случаях: - Длительного перерыва в работе (более 6 месяцев). - Изменения критичных процессов в Системе (выход новой мажорной версии). - По результатам аудита или выявления систематических ошибок в данных. 4. Факт сброса и повторного обучения фиксируется в audit_log (действие training_reset).

6.6. Документирование обучения 1. Все факты обучения фиксируются в Журнале регистрации обучения пользователей (Приложение 1). 2. Записи о прохождении шагов хранятся в БД (training_progress) и доступны для аудита. 3. QA периодически сверяет данные из Журнала с БД и с фактическим допуском пользователей к работе.

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ * Приложение 1. Журнал регистрации обучения пользователей.

---

Приложение 1 к СОП-КС-09. Журнал регистрации обучения пользователей

№	ФИО сотрудника	Роль (Врач/Монитор)	Дата начала обучения	Дата завершения обучения	Результат (Сдано/Не сдано)	ФИО Администратора	Подпись сотрудника
1
2

Подпись QA: ___ / ___ / «» _ 20 г. Подпись Руководителя проекта: ___ / ___ / «___» __________ 20 г.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Управление инцидентами, отклонениями и CAPA в компьютеризированной системе «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-10

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-10, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок выявления, регистрации, расследования, устранения и документирования технических инцидентов, отклонений, сбоев и инцидентов информационной безопасности (ИБ) в компьютерной системе «n-tst.ru» (далее --- Система), а также порядок разработки корректирующих и предупреждающих действий (CAPA) в соответствии с требованиями GCP, 21 CFR Part 11 и 152-ФЗ.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на всех пользователей Системы (Администраторов, QA, Главных исследователей, Врачей, Мониторов) и на сотрудников IT-поддержки. Процедура применяется к любым событиям, которые могут повлиять на целостность, конфиденциальность или доступность данных клинических исследований.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

-- Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 63 от 01.08.2025 г.\ -- 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США).\ -- ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 5.5.\ -- Федеральный закон № 152-ФЗ «О персональных данных».\ -- ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Технический инцидент Незапланированное событие в Системе, вызвавшее или способное вызвать сбой в работе, потерю данных или нарушение доступности. Инцидент ИБ Событие, связанное с несанкционированным доступом, утечкой данных, компрометацией учетных записей или нарушением конфиденциальности. Отклонение Выявленное несоответствие фактического состояния Системы требованиям СОП, ТЗ или протоколу исследования. CAPA Corrective and Preventive Action (Корректирующие и предупреждающие действия). QA Обеспечение качества (Quality Assurance). ПДн Персональыне данные пользователей

1. ОБЯЗАННОСТИ

2. Любой Пользователь --- немедленно сообщать Администратору или в QA о любом сбое, подозрении на инцидент ИБ (например, подозрительные письма, необычная активность) или утечке данных.

3. Администратор Системы --- первичная регистрация инцидента (технического или ИБ), оценка критичности, обеспечение технической поддержки и блокировка скомпрометированных учетных записей.

4. QA --- ведение реестра инцидентов, оценка влияния на данные/пациентов, утверждение плана CAPA и контроль его выполнения.

5. Руководитель проекта / DPO (Ответственный за защиту ПДн) --- утверждение действий, связанных с уведомлением спонсора и регуляторов (при утечке ПДн).

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Классификация инцидентов (Severity)

1. Критический (High): Потеря/повреждение данных пациентов, компрометация системы (взлом, утечка ПДн), нарушение аудита, влияющее на GCP.

2. Средний (Medium): Технический сбой, ограничивающий работу пользователей (недоступность модуля), но без потери целостности данных. Либо инцидент ИБ без факта утечки (например, заблокированная brute-force атака).

3. Низкий (Low): Косметические дефекты или незначительные ошибки, не влияющие на данные (например, обрезание текста в интерфейсе).

6.2. Регистрация инцидента

1. О любом сбое сообщается через страницу «Обратная связь» (или по телефону/почте Администратору).

2. Администратор создает запись в Реестре инцидентов и CAPA (Приложение 1) с полями: дата, описание, классификация, инициатор.

3. Если инцидент связан с потерей данных, нарушением подписи или утечкой ПДн, QA и Руководитель проекта уведомляются немедленно.

6.3. Расследование (Investigation)

1. Сбор информации: Администратор и QA проверяют логи (journalctl), Audit Trail, консоль браузера, логи Nginx, снимки экрана.

2. Определение корневой причины (Root Cause): Анализ кода, проверка конфигурации, влияния смежных систем (YandexGPT, Sendersy) или действий пользователей/злоумышленников.

3. Оценка влияния на данные: QA решает, затронуты ли реальные данные пациентов/ПДн. Если да --- инициируется процедура оценки риска и уведомления спонсора (и регулятора, если применимо по 152-ФЗ).

6.4. Разработка и выполнение CAPA

1. QA совместно с Администратором разрабатывает план CAPA:

2. Что нужно исправить (Corrective).

3. Что нужно сделать, чтобы не повторилось (Preventive).

4. План содержит: действия, ответственных, сроки, критерии проверки (Verification).

5. По завершении действий QA проверяет эффективность (например, тестирует исправление на Stage, проверяет, что сбой не повторяется).

6.5. Управление изменениями (Change Control)

1. Если инцидент требует изменения кода или конфигурации, создается заявка на изменение (Change Request).

2. Процедура управления изменениями описана в СОП-КС-ЭД-08. Все изменения должны быть проверены и валидированы перед выкаткой на Production.

6.6. Закрытие инцидента

1. После успешной проверки эффективности QA закрывает инцидент.

2. В реестре фиксируется: дата закрытия, результаты проверки, номера связанных Change Request.

3. Информация об инциденте и CAPA включается в периодический отчет по качеству (Quality Report).

6.7. Специфика инцидентов информационной безопасности (ИБ)

1. При обнаружении инцидента ИБ (например, несанкционированный вход, кража пароля, фишинг) Администратор обязан немедленно заблокировать скомпрометированные учетные записи и аннулировать их токены (принудительный логаут).

2. Проводится внеплановый обзор журнала аудита (согласно СОП-КС-ЭД-11) для выявления действий, совершенных злоумышленником.

3. При подтверждении факта утечки персональных данных (ПДн) Руководитель проекта/DPO обязаны действовать согласно локальным нормативным актам по 152-ФЗ (при необходимости --- уведомить Роскомнадзор).

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Форма «Реестр инцидентов и CAPA».

**\ **

Приложение 1. Форма «Реестр инцидентов и CAPA».

Форма учета инцидентов, отклонений и корректирующих действий

---

№ Дата регистрации Инициатор (ФИО, роль) Тип инцидента (Тех/ИБ/Отклонение) Описание инцидента Класс (High/\ Влияние на данные пациентов (Да/Нет) Корневая причина (Root Cause) План CAPA (Действия) Ответственный за CAPA Срок Проверка эффективности (Кто/Когда) Статус (Открыт/В работе/Закрыт) Ссылка на CR (Change Request) Med/\
Low)

---

INC-001 *12.11.2026* (пример) Иванов И.И. (Врач) Технический При сохранении визита возникла ошибка 500. High Нет (визит пуст) Нехватка памяти БД 1. Увеличить RAM. 2. Настроить мониторинг. Админ *13.11.2026* QA (14.11) --- тест Stage Закрыт *CR-2026-010*

INC-002 *12.11.2026* (пример) Монитор ИБ Массовые неудачные попытки входа в аккаунт Врача. Medium Нет Brute-force атака 1. Блокировка IP. 2. Смена пароля. Админ *12.11.2026* QA (12.11) --- проверка логов Закрыт ---

---

Подписи:\ Разработал (QA): ______________________ / _______________________ / «___» __________ 20__ г.\ Утвердил (Руководитель): ______________________ / _______________________ / «___» __________ 20__ г.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Периодический обзор журнала аудита (Audit Trail Review)

компьютеризированной системы n-tst.ru

Номер СОП: СОП-КС-11

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-11, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок и периодичность проведения обзора Журнала аудита (Audit Trail) в компьютерной системе «n-tst.ru» (далее --- Система). Процедура обеспечивает соответствие требованиям 21 CFR Part 11 (пункт 11.10(e)), доказывая, что все изменения данных находятся под контролем и не являются несанкционированными.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на Журнал аудита системы (страница «Журнал действий» в Админ-разделе, а также модальное окно «Аудит» внутри карточки пациента). Обзор проводится уполномоченными лицами (QA или Главным исследователем).

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

-- 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США), п. 11.10(e).\ -- ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 4.9 (Records and Reports).\ -- ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Audit Trail (Журнал аудита) Системный журнал, автоматически фиксирующий все действия пользователей (создание, изменение, удаление, подписание, открытие запросов). Аномалия Действие в Журнале, не имеющее логического объяснения или противоречащее протоколу исследования. QA Обеспечение качества (Quality Assurance).

1. ОБЯЗАННОСТИ

<!-- -->

1. QA --- проводит плановые обзоры Журнала аудита, документирует результаты в «Чек-листе обзора», инициирует CAPA при обнаружении аномалий.

1. Главный исследователь (Chief) --- проводит обзор действий врачей своего центра (в карточке пациента).

2. Администратор --- обеспечивает доступ к Журналу и выгружает данные по запросу QA, не имеет права удалять или изменять записи Журнала.

3. Руководитель проекта --- утверждает результаты обзора.

<!-- -->

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Периодичность обзора

1. Плановый обзор: Проводится ежемесячно (не позднее 5-го рабочего дня следующего месяца) силами QA.

2. Внеплановый обзор: Проводится при выявлении инцидента безопасности (см. СОП-КС-РП-10), перед аудитом спонсора/CRO, или при подозрении на фальсификацию данных.

   1. Объекты проверки (Что смотреть)

При обзоре анализируются записи в Журнале аудита по следующим критериям:

1. Изменения данных: Все изменения полей (было/стало), особенно те, где была указана причина (reason). Проверяется адекватность причин.

2. Подписи: Факты подписания визитов. Проверяется, не было ли массовых подписаний в нерабочее время, а также факты аннулирования подписей.

3. Доступ: Входы в систему (особенно множественные неудачные попытки).

4. Запросы: Открытие/закрытие запросов монитором и ответы врачей.

5. ИИ (YandexGPT): Факты игнорирования предупреждений ИИ (ai_warning_ignored). QA должен убедиться, что врач имел клиническое обоснование проигнорировать предупреждение.

6. Действия Админа: Создание пользователей, сброс паролей.

6.3. Процесс обзора

6.3.1. Первичный ИИ-скрининг (AI Pre-screening).

1. Перед ручным просмотром QA (или уполномоченное лицо) запускает автоматический скрининг Журнала аудита с помощью встроенного ИИ-ассистента (YandexGPT).

2. ИИ анализирует записи за выбранный период на предмет аномалий:

3. бессмысленные тексты причин изменений (спам, случайные символы, нецензурная лексика);

4. аномальная частота правок (например, более 10 изменений одного поля за 5 минут);

5. действия в нерабочее время (входы, подписи, массовые изменения в период с 02:00 до 05:00).

6. ИИ формирует отчет, в котором подсвечивает подозрительные записи с указанием причины подозрения.

7. Важно: Отчет ИИ носит рекомендательный характер. Окончательное решение об отсутствии или наличии нарушений принимает QA на основании ручной проверки подсвеченных записей.

8. Результаты ИИ-скрининга и вердикт QA (одобрено/отклонено) фиксируются в Чек-листе обзора (Приложение 1).

6.3.2. Ручной обзор (Manual Review)

1. QA заходит в Админ-раздел (или использует выгрузку) и применяет фильтры к Журналу (по дате, по роли, по конкретному пациенту/центру).

2. Выборочно (или сплошным методом при высоком риске) проверяет записи на соответствие клинической логике, основываясь на отчете ИИ (п. 6.3.1), а также на общих критериях (изменения данных, подписи, доступы, запросы).

3. При обнаружении аномалии (например, удаление пациента без объяснения, подпись задним числом, проигнорированные предупреждения ИИ) QA заполняет раздел «Комментарии» в чек-листе и инициирует расследование согласно СОП-КС-РП-10 (Управление инцидентами).

6.4. Документирование

1. Результаты каждого обзора заносятся в «Чек-лист периодического обзора Audit Trail» (Приложение 1).

2. Чек-лист подписывается QA и Руководителем проекта.

3. Чек-лист хранится в папке исследования (TMF/eTMF) в течение всего срока хранения данных.

4. Хранение отчёта ИИ-скрининга:

5. Фактическая выгрузка ИИ-скрининга сохраняется как отдельная запись в папке исследования (TMF/eTMF) вместе с заполненным Чек-листом (Приложение 1).

6. Файл выгрузки именуется по шаблону: AI-AUDIT_[Исследование]_[ГГГГ-ММ-ДД]_[период].pdf (или .json + .pdf для человекочитаемой версии).

7. В Чек-листе (Приложение 1) указывается идентификатор этой выгрузки, чтобы обеспечить прослеживаемость.

8. Выгрузка хранится в течение срока хранения данных исследования согласно СОП-КС-ЭД-13 (Архивирование).

9. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1. Чек-лист периодического обзора Audit Trail.

Приложение 2. Форма отчёта ИИ-скрининга Audit Trail

Приложение 1. Чек-лист периодического обзора Audit Trail.

Исследование: ________________________ Центр: _____________\ Период обзора: с _______ по _______ Дата проверки: __________\ Проверяющий (QA): _______________________

Раздел А. Метаданные ИИ-скрининга

• Проведен ли ИИ-скрининг перед ручным обзором? [ ] Да [ ] Нет

• ID отчёта ИИ-скрининга (Приложение 2): _____________________________

• Количество записей, подсвеченных ИИ: _______ шт.

• Количество записей, принятых QA как нарушение: _______ шт.

Раздел Б. Критерии проверки

№ Критерий проверки Оценка (Да/Нет/Н.П.) Комментарий / Обнаруженные аномалии

---

1 Проверены ли все изменения полей с указанной причиной?
2 Выявлены ли изменения без указания причины (кроме системных)?
3 Проверены ли случаи игнорирования предупреждений ИИ (ai_warning_ignored)?
4 Проверены ли подписи, сделанные в нерабочее время / выходные?
5 Есть ли случаи аннулирования подписей? (Проверена ли причина)
6 Проверены ли действия с запросами (открытие/ответ/закрытие)?
6.1 Есть ли запросы, открытые более 30 дней назад и не закрытые?
7 Проверены ли действия по управлению пользователями (создание, сброс пароля)?
8 Проверены ли подозрительные множественные входы в систему (brute-force)?
9 Проверены ли действия с удаленными пациентами (Soft Delete)?
10 Проверялась ли согласованность версий CRF (app_version, crf_version) при подписях?

Раздел В. Выводы по результатам обзора\ (Указать: аномалий не выявлено / выявлены аномалии, зарегистрирован инцидент INC-XXX, требуется CAPA)

*Подпись QA: ______________________ / _______________________ / «» __________ 20 г.\

---

Подпись Руководителя проекта: ______________ / _________________ / «» ______ 20 г.

**\ **

Приложение 2 к СОП-КС-ЭД-11. Форма отчёта ИИ-скрининга Audit Trail

(Примечание: данный отчет формируется системой автоматически или выгружается в формате PDF для приобщения к TMF/eTMF. Идентификатор отчета указывается в Чек-листе).

1. Метаданные отчета

• ID отчета ИИ: AI-AUDIT-[Исследование]-[ГГГГ-ММ-ДД]-[№]

• Дата и время запуска: «_» __________ 20 г., чч:мм

• Период проверяемых данных: с «» __________ 20 г. по «» __________ 20 г.

• Инициатор (QA): ______________________ (ФИО)

• Используемая модель: YandexGPT Pro 5.1 (или актуальная версия)

• Версия промпта (системная инструкция): v1.0

• Объем проанализированных записей: ______ шт.

2. Результаты скрининга (Найденные аномалии)\ (Если аномалий не найдено, система выводит сообщение: «Аномалий не обнаружено»)

№ ID записи в Audit Log Дата/Время события Пользователь Тип действия (Action) Поле / Сущность Причина подозрения (вердикт ИИ)

---

1 15432 (пример) 12.11.2026 03:15 doctor\@n-tst.ru update weight_kg Действие в нерабочее время (с 02:00 до 05:00) 2 15435 (пример) 12.11.2026 03:17 doctor\@n-tst.ru update complaints Бессмысленный текст в причине изменения («ааа ааа») 3 15450 (пример) 12.11.2026 10:00 doctor\@n-tst.ru sign visit_1 Игнорирование предупреждения ИИ о запрещенной терапии ... ... ... ... ... ... ...

3. Заключение QA (Human-in-the-loop)\ (Заполняется вручную после проверки каждой записи из списка выше)

№ ID записи Решение QA (Принять / Отклонить) Комментарий QA (Обоснование) Требуется CAPA (Да/Нет)

---

1 15432 (пример) Отклонить (ложное срабатывание) Врач находился на ночном дежурстве, дежурство согласовано. Нет 2 15435 (пример) Принять (нарушение) Причина изменения неинформативна, нарушение SOP. Зарегистрирован INC-012. Да 3 15450 (пример) Принять (нарушение) Врач не обосновал игнорирование предупреждения ИИ. Да

Подписи:\ Отчет сформирован системой: EDC-система N-TST (Модуль ИИ-аудита, YandexGPT Pro) / Дата: __________

Проверку результатов ИИ провел (QA): _____________ / _____________ / «___» ____ 20 г.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Проведение SDV (Source Document Verification)\ в компьютерной системе «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-12

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-12, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок проведения верификации исходных данных (Source Document Verification, SDV) в компьютерной системе «n-tst.ru» (далее --- Система). Процедура обеспечивает соответствие введенных в Систему данных первичной медицинской документации в соответствии с требованиями GCP.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на всех Мониторов, проводящих мониторинг клинических исследований с использованием Системы. Процедура применяется ко всем пациентам и визитам, данные которых внесены в Систему и требуют проверки.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

-- Решение Совета Евразийской экономической комиссии № 63 от 01.08.2025 г.\ -- ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 5.18.4 (Source Data Verification).\ -- 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США).\ -- ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

SDV (Source Document Verification) Процесс сверки данных, введенных в EDC-систему, с первичной документацией (Source Documents). Исходные документы (Source Documents) Оригинальные записи (медицинские карты, лабораторные отчеты, ЭКГ и т.д.), подтверждающие факт и качество проведенных процедур. Режим SDV Специальный режим в интерфейсе Системы, позволяющий Монитору отмечать проверенные поля. Триггер БД Автоматический механизм базы данных, который снимает отметку SDV при изменении данных Врачом.

1. ОБЯЗАННОСТИ

2. Монитор --- проводит сверку данных, отмечает проверенные поля в Системе, открывает запросы (Queries) при выявлении расхождений.

3. Главный исследователь (Chief)/Врач --- обеспечивает доступ Монитора к первичной документации, отвечает на запросы.

4. Администратор Системы --- настраивает флаг requires_sdv для критичных полей в Админ-разделе, обеспечивает работу триггеров БД.

5. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Подготовка к SDV

1. Монитор получает доступ к первичной документации (на бумаге или в электронном виде).

2. В Системе Администратором должны быть настроены флаги requires_sdv для критичных полей (например, критерии включения, АД, пульс).

3. Монитор заходит в Систему под своей учетной записью (роль monitor или supervisor).

6.2. Проведение SDV в Системе

1. Монитор открывает карту пациента и выбирает нужный визит.

2. В шапке карты нажимает кнопку «SDV вкл.» (Режим проверки).

3. Рядом с полями, требующими проверки (отмеченными флагом requires_sdv), появляются квадраты для отметки.

4. Монитор сверяет значение в поле с первичным документом.

5. Если данные совпадают, Монитор кликает по квадрату --- он становится зеленым (отметка о проверке сохраняется в базе данных).

6. На вкладках визитов отображаются счетчики непроверенных полей (красный/зеленый индикатор).

6.3. Обработка расхождений (Discrepancies)

1. Если данные в Системе не совпадают с первичной документацией, Монитор не имеет права редактировать данные самостоятельно (в Системе для этой роли редактирование заблокировано).

2. Монитор открывает запрос (Query) на соответствующее поле через кнопку «Запросы».

3. Врач вносит исправления (с указанием причины) и отвечает на запрос. Монитор проверяет исправленные данные и, если всё верно, закрывает запрос и ставит отметку SDV.

6.4. Автоматический сброс SDV (Data Integrity)

1. В Системе реализован механизм защиты данных: если после проверки Монитором Врач изменит данные в проверенном поле, сработает триггер БД (trigger_clear_sdv).

2. Отметка SDV с этого поля автоматически снимается.

3. Это гарантирует, что Монитор всегда проверяет актуальные данные, а не те, которые были изменены после проверки.

6.5. Документирование

1. Результаты SDV фиксируются в Системе автоматически (сохранение отметок в поле sdv_data таблицы visits).

2. По завершении мониторингового визита Монитор формирует «Отчет по мониторингу пациента» (сводный HTML-документ).

3. В Отчет по мониторингу автоматически включается раздел «Верификация данных (SDV)», в котором отображается:

4. Общее количество проверенных полей (и их процент от общего числа критичных полей).

5. Перечень визитов, в которых проводилась проверка.

6. Список открытых/закрытых запросов (Queries) по данному пациенту.

7. Монитор и Главный исследователь подписывают сформированный Отчет по мониторингу с использованием электронных подписей (согласно СОП-КС-БП-05).

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложений нет. Результаты фиксируются в «Отчете по мониторингу пациента».

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Архивирование и хранение данных\ в компьютерной системе «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-13

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-13, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок архивирования, хранения, извлечения (восстановления) и уничтожения электронных записей и метаданных в компьютерной системе «n-tst.ru» (далее --- Система). Процедура обеспечивает сохранность данных клинических исследований в течение установленных сроков в соответствии с требованиями GCP, 21 CFR Part 11 и законодательства РФ.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на все данные, создаваемые или хранимые в Системе: карты пациентов, визиты, нежелательные явления, электронные подписи, журналы аудита (Audit Trail), версии CRF, а также исходный код и конфигурации Системы.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

-- 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США), п. 11.10(b), 11.10(c), 11.10(e).

-- ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 4.9 (Records and Reports), Section 8 (Essential Documents).

-- Федеральный закон № 323-ФЗ «Об основах охраны здоровья граждан в РФ».

-- Федеральный закон № 152-ФЗ «О персональных данных».

-- ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Архивирование Процесс переноса неактивных данных в защищенное хранилище для долгосрочного сохранения с возможностью последующего извлечения. Срок хранения Период времени, в течение которого данные должны быть доступны для проверки спонсором или регуляторными органами. Человекочитаемая копия Формат данных (PDF, Excel), который может быть прочитан человеком без использования специального программного обеспечения. Git bundle Файл, содержащий полную историю версий исходного кода Системы (включая все коммиты и теги).

1. ОБЯЗАННОСТИ

2. Руководитель проекта / Спонсор --- определяет сроки хранения данных и утверждает акт об уничтожении.

3. Администратор Системы --- выполняет технические процедуры архивирования, создает резервные копии, обеспечивает извлечение данных по запросу.

4. QA --- проверяет целостность архивных копий, проводит периодические тесты по восстановлению данных (Restore Test).

5. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Сроки хранения данных

1. По умолчанию данные клинических исследований хранятся в Системе в течение всего периода их активного использования и не менее 15 (пятнадцати) лет после завершения исследования или его досрочного прекращения (в соответствии с требованиями GCP и локальными нормативными актами).

2. По истечении срока хранения данные подлежат уничтожению (п. 6.5).

6.2. Состав архивируемых данных

В архив включаются:

1. База данных (дамп): Полный дамп СУБД PostgreSQL (pg_dump), содержащий таблицы patients, visits, electronic_signatures, audit_log, field_audit_log и справочники.

2. Метаданные: Версии CRF (crf_versions), настройки исследований, список пользователей.

3. Код и конфигурация: Полный Git-репозиторий (Git bundle) на момент закрытия исследования (для доказательства версии ПО).

4. Человекочитаемые копии: PDF-архивы со всеми картами пациентов, подписями и отчетами мониторинга.

6.3. Процесс архивирования (Перевод в неактивный статус)

1. При завершении исследования Руководитель проекта дает команду на архивирование.

2. Администратор переводит исследование в статус «Архив» (блокировка редактирования).

3. Создается финальный зашифрованный полный дамп базы данных (Offsite Backup на Stage).

4. Формируется «Акт передачи данных в архив» (Приложение 1), где фиксируются хэш-суммы архивных файлов.

5. Данные из активной базы остаются доступными для чтения (в режиме read-only) в соответствии с правами доступа (роли Admin и Monitor).

6.4. Извлечение и восстановление (Retrieval)

1. При необходимости (запрос аудитора, спонсора) Администратор разворачивает архивную копию на изолированном тестовом сервере (Stage).

2. Важно: Категорически запрещается производить восстановление (Restore) поверх активной боевой БД (Production).

3. После проверки данных Администратор формирует человекочитаемые копии (PDF/Excel) для передачи запрашивающей стороне.

6.5. Уничтожение данных

1. По истечении срока хранения Руководитель проекта инициирует процедуру уничтожения.

2. Администратор физически удаляет архивные дампы и файлы с серверов (включая Offsite-хранилище на Stage).

3. Составляется «Акт об уничтожении данных» (Приложение 2), который подписывается Руководителем проекта и QA. В акте указываются: перечень уничтоженных файлов, метод уничтожения и дата.

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

• Приложение 1. Акт передачи данных в архив.

• Приложение 2. Акт об уничтожении данных.

Приложение 1 к СОП-КС-ЭД-13. Акт передачи данных в архив

Исследование: ____________________ Протокол №: ______________________

Дата архивирования: «___» __________ 20__ г.

Настоящим Актом подтверждается, что следующие файлы были сформированы, зашифрованы и переданы на долгосрочное хранение в архив:

№ Наименование файла Формат Размер (МБ) Контрольная сумма (SHA-256)

---

1 irk_db_final_[дата].dump PostgreSQL Dump
2 irk_code_[дата].bundle Git Bundle
3 CRF_versions_snapshot.pdf PDF
4 Human_Readable_Copies_[дата].pdf PDF

Сдал (Администратор): ________________ / ___________________ / «___*» _______ 20 г.\ *

Принял (QA / Руководитель проекта): ___________ / ______________ / «___» ____ 20 г.

Приложение 2 к СОП-КС-ЭД-13. Акт об уничтожении данных

Исследование: ________________________ Протокол №: __________________

Основание для уничтожения: Истечение срока хранения (согласно п. 6.1 СОП-КС-ЭД-13).

Настоящим Актом подтверждается, что «___» __________ 20 г. были безвозвратно уничтожены следующие носители информации и электронные файлы:

№ Тип данных (БД, код, PDF) Идентификатор файла/каталога Метод уничтожения (удаление, затирание)

---

1 Дамп БД irk_db_final_[дата].dump Удаление с сервера + очистка хранилища 2 Архив кода irk_code_[дата].bundle Удаление с сервера 3 Резервные копии Все бэкапы исследования Перезапись дискового пространства

Уничтожил (Администратор): ________________ /______________ / «___*» ____ 20__ г.\ *

Утвердил (Руководитель проекта): ____________ / _____________ / «___» ____ 20__ г.

Проверил (QA): _________________ / _____________________ / «___» _____ 20__ г.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Управление справочниками и мастер-данными (МКБ-10, CTCAE/MedDRA) в компьютерной системе «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-14

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-14, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок загрузки, обновления, контроля версий и использования внешних медицинских справочников (МКБ-10 и CTCAE/MedDRA) в компьютерной системе «n-tst.ru» (далее --- Система). Процедура обеспечивает целостность и прослеживаемость кодирования медицинских данных в соответствии с требованиями GCP.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на встроенные справочники Системы: class_mkb (МКБ-10) и ctcae_terms (CTCAE). Процедура применяется при первоначальной загрузке справочников, а также при их периодическом обновлении.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 4.1.2 (Кодирование).

3. 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США).

4. Приказ Минздрава РФ об утверждении МКБ-10 (действующая редакция).

5. ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

6. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

МКБ-10 Международная классификация болезней 10-го пересмотра. CTCAE (MedDRA) Common Terminology Criteria for Adverse Events (общие термины для нежелательных явлений). Мастер-данные Условно-постоянная информация (справочники), используемая в транзакционных данных. Снимок (Snapshot) Зафиксированная версия справочника на определенную дату.

1. ОБЯЗАННОСТИ

2. Администратор Системы --- выполняет техническую загрузку и обновление справочников в БД.

3. QA -утверждает использование конкретной версии справочника для исследования, проверяет целостность загруженных справочников и корректность отображения кодов в интерфейсе.

4. Врач (Doctor) --- использует справочники для кодирования диагнозов и НЯ.

5. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Источники справочников

1. МКБ-10: Загружается из официальных источников (например, база данных Минздрава РФ или утвержденные таблицы ВОЗ).

2. CTCAE: Загружается из официальных файлов NCI (National Cancer Institute) или MedDRA (если используется).

6.2. Процесс загрузки и обновления

1. Загрузка: Администратор запускает SQL-скрипт (или ETL-утилиту) для импорта справочника в таблицы class_mkb или ctcae_terms.

2. Проверка целостности: После импорта QA проверяет количество записей (для МКБ-10 --- 12 257 кодов; для CTCAE --- 837 терминов) и выборочно сверяет несколько кодов с первоисточником.

3. Фиксация версии: В Системе сохраняется дата и версия загруженного справочника. Для этого может использоваться отдельная таблица master_data_versions или запись в audit_log.

6.3. Влияние обновлений на существующие данные

1. Принцип неизменяемости: Обновление справочника не изменяет ранее сохраненные данные в картах пациентов. Если врач выбрал код «Nausea (10028813)» в старом визите, он остается в базе навсегда, даже если завтра появится новый термин.

2. Новые исследования: Новые исследования используют актуальную версию справочника на момент создания исследования.

3. Отображение: Если справочник обновлен, в поле «Диагноз» или «Фактический термин» врач видит новые актуальные варианты. Для старых записей отображается тот текст, который был сохранен.

6.4. Контроль версий и аудит

1. Все операции по обновлению справочников (загрузка, изменение) фиксируются в общем audit_log с типом действия master_data_update.

2. Для каждого исследования в карте может храниться ссылка на версию справочника, которая использовалась при кодировании (например, через study_settings).

6.5. Резервное копирование справочников

1. Таблицы справочников (class_mkb, ctcae_terms) входят в стандартный ежедневный дамп БД (СОП-КС-ЭД-06).

2. При обновлении справочника перед загрузкой новой версии Администратор делает его резервную копию (dump).

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

• Приложений нет. Все процедуры автоматизированы, контрольные записи фиксируются в Журнале аудита.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Управление поставщиками и облачными сервисами

Номер СОП: СОП-КС-15

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-15, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок оценки, выбора, заключения договоров и периодического мониторинга сторонних поставщиков (вендоров) и облачных сервисов, используемых для функционирования компьютерной системы «n-tst.ru» (далее --- Система). Процедура обеспечивает уверенность в том, что поставщики соответствуют требованиям GCP, 21 CFR Part 11 и законодательства РФ о защите персональных данных.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на всех поставщиков, оказывающих критически важные услуги:

1. Хостинг и инфраструктура:  (Production), (Staging).

2. Облачные вычисления и AI: Yandex Cloud (YandexGPT).

3. Сервисы рассылки: Sendersy.

4. Провайдеры связи и доменов: Reg.ru

<!-- -->

3. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

-- ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 5.5.3 (Agreements).\ -- 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США).\ -- Федеральный закон № 152-ФЗ «О персональных данных».\ -- ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

1. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Вендор (Поставщик) Юридическое лицо, предоставляющее услуги (хостинг, ПО, доступ к API). SLA (Service Level Agreement) Соглашение об уровне обслуживания (гарантии доступности, времени восстановления). DPA (Data Processing Agreement) Соглашение об обработке персональных данных (ПДн) (для 152-ФЗ). Due Diligence Комплексная проверка поставщика перед началом работы.

1. ОБЯЗАННОСТИ

2. Руководитель проекта --- принимает решение о выборе поставщика, подписывает договоры.

3. Администратор / IT --- проводит техническую оценку, обеспечивает взаимодействие с поставщиком.

4. QA --- оценивает риски для GCP (критичность данных, передаваемых поставщику), проводит периодический аудит вендоров.

5. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Классификация вендоров по уровню риска

1. Высокий риск (Критический): Поставщики, имеющие доступ к ПДн пациентов, медицинским данным или влияющие на выдачу электронных подписей. (Пример: AdminVPS --- хранит базу данных; Yandex Cloud --- обрабатывает тексты терапии).

2. Средний риск: Поставщики, влияющие на доступность, но не хранящие ПДн напрямую. (Пример: Sendersy --- отправляет уведомления).

3. Низкий риск: Поставщики доменов, лицензий на ПО.

   1. Первичная оценка (Due Diligence)

Перед началом работы с вендором высокого и среднего риска QA и Администратор проводят оценку:

1. Требования 152-ФЗ: Хранение данных на серверах в РФ (для Yandex Cloud и AdminVPS это выполнено).

2. Требования GCP: Наличие у вендора политик ИБ, сертификатов (например, ISO 27001) или официальных заверений.

3. Техническая надежность: Оценка SLA (гарантия аптайма, резервное копирование).

4. Результаты оценки заносятся в Реестр поставщиков (Приложение 1).

6.3. Заключение договоров (Agreements)

1. С каждым вендором заключается договор оказания услуг.

2. Если вендор обрабатывает ПДн, с ним заключается DPA (Соглашение об обработке персональных данных). Для Yandex Cloud это стандартная оферта, которая принимается при подключении.

3. Важно для GCP: Спонсор исследования имеет право запросить информацию о том, что данные исследования обрабатываются в надлежащих условиях. Поставщики облачных услуг несут ответственность за физическую сохранность серверов, но логическая ответственность за целостность данных в EDC остается на Компании-Разработчике.

6.4. Мониторинг и переоценка

1. QA проводит периодическую переоценку вендоров высокого риска (раз в год) или при изменении условий работы.

2. Администратор следит за новостями поставщиков (например, уведомления об утечках или сбоях в Yandex Cloud) и при необходимости инициирует инцидент (СОП-КС-РП-10).

6.5. Прекращение сотрудничества (Exit Strategy)

1. При расторжении договора Администратор обеспечивает миграцию данных на собственные или другие серверы до отключения услуг.

2. QA проверяет, что вендор удалил ПДн со своих серверов (согласно DPA).

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

• Приложение 1. Реестр поставщиков и облачных сервисов.

Приложение 1. Реестр поставщиков.

№ Наименование поставщика Услуга Уровень риска Наличие DPA (152-ФЗ) Дата последней оценки Комментарий / Ссылка на договор

---

1 AdminVPS Хостинг Production (БД) Высокий Да *12.11.2026* Сервер 94.154.11.5 2 Yandex Cloud AI (YandexGPT) Высокий Да (оферта) *12.11.2026* Обработка текстов терапии 3 Timeweb Хостинг Staging + Git Средний Да *12.11.2026* Сервер 104.171.130.170 4 Sendersy Email-рассылки Средний Да *12.11.2026* Уведомления 5 Reg.ru Домены и DNS Низкий Нет (не передаем ПДн) *12.11.2026* n-tst.ru

Подписи:\ Разработал (QA): ______________________ / _______________________ / «___» _____ 20__ г.\ Утвердил (Руководитель): ______________________ / _______________________ / «___» _____ 20__ г.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Передача данных спонсору/CRO и процедура сверки

Номер СОП: СОП-КС-16

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-16, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок выгрузки, передачи и сверки данных клинических исследований из компьютерной системы «n-tst.ru» (далее --- Система) в адрес Спонсора исследования или Контрактной исследовательской организации (CRO). Процедура обеспечивает целостность, конфиденциальность и прослеживаемость передаваемых данных в соответствии с требованиями GCP и 21 CFR Part 11.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на все типы передач данных: плановые (по графику), промежуточные (по запросу) и финальные (при закрытии исследования). Процедура применяется к данным пациентов, визитов, нежелательных явлений, сопутствующей терапии, а также к метаданным (журналы аудита, история версий CRF).

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 5.5.5 (Data Handling and Record Keeping), Section 8.3 (Transfer of Data).

3. 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США), п. 11.10(b) (Точные и полные копии).

4. ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

5. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Спонсор Юридическое или физическое лицо, инициирующее клиническое исследование и несущее ответственность за его проведение. CRO Contract Research Organization (Контрактная исследовательская организация, которой Спонсор делегирует часть функций). Выгрузка (Export) Формирование файла (Excel, CSV, PDF) с данными из Системы. Сверка (Reconciliation) Сравнение переданных данных с первичной базой (или с ожидаемыми итогами) для подтверждения их полноты. DBL (Database Lock) Блокировка базы данных исследования после завершения сбора и проверки данных.

1. ОБЯЗАННОСТИ

2. Руководитель проекта (PM) --- инициирует передачу, согласовывает список передаваемых данных со Спонсором.

3. Администратор Системы --- формирует выгрузку, обеспечивает её защиту (шифрование, пароли) и передачу по защищенному каналу.

4. QA --- проводит сверку (Reconciliation), подтверждает целостность переданных данных, подписывает Акт передачи.

5. Спонсор / CRO --- подтверждает получение и успешную сверку данных.

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Планирование передачи

1. В начале исследования (или по запросу) PM составляет план передачи данных (Data Transfer Plan, DTP), в котором указываются:

2. Список передаваемых таблиц (например: patients, visits, ae, electronic_signatures, audit_log).

3. Формат файлов (Excel, CSV, PDF).

4. Сроки передачи.

5. Ответственные лица.

6. DTP утверждается Спонсором и QA.

6.2. Формирование выгрузки

1. Администратор заходит в Систему (раздел «Экспорт») и формирует выгрузку данных (только для завершенных пациентов, если это предусмотрено протоколом, или для всех).

2. В выгрузку обязательно включаются метаданные:

3. Идентификатор версии системы (app_version) и версии CRF (crf_version).

4. Информация о подписях (кто и когда подписал).

5. Если выгрузка содержит персональные данные (ФИО), она шифруется с использованием AES-256. Пароль передается Спонсору отдельно по защищенному каналу (например, через звонок или другой чат).

6.3. Передача данных

1. Передача файлов осуществляется по защищенному каналу (SFTP, защищенное облако). Отправка по обычной электронной почте ПДн запрещена.

2. Администратор фиксирует факт передачи в Акте передачи данных (Приложение 1), указывая:

3. Список файлов.

4. Контрольные суммы (SHA-256) файлов.

5. Способ передачи (SFTP, защищенная ссылка).

6. Спонсор подтверждает получение ответным письмом (или подписью в Акте).

6.4. Процедура сверки (Reconciliation)

1. Спонсор/CRO или QA проводят сверку переданных данных с исходной базой (или с первичной документацией).

2. Объекты сверки:

3. Количество пациентов (совпадает ли с базой).

4. Количество визитов (нет ли пропущенных/лишних).

5. Суммарное количество нежелательных явлений (НЯ).

6. Количество подписанных визитов.

7. При выявлении расхождений (Discrepancies) создается запрос (Query) или оформляется протокол расхождений. QA инициирует исправление данных в Системе (если это необходимо) и повторную выгрузку.

8. Если расхождений нет, QA заполняет раздел «Сверка» в Акте передачи.

6.5. Закрытие базы данных (Database Lock)

1. После успешной сверки финальной выгрузки и завершения исследования проводится Блокировка базы данных (DBL).

2. В Системе исследование переводится в статус «Завершено», редактирование карт блокируется (доступно только чтение).

3. Финальный полный архив (согласно СОП-КС-ЭД-13) передается Спонсору как «Золотой стандарт» (Gold Standard) данных исследования.

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

• Приложение 1. Акт передачи данных Спонсору/CRO.

Приложение 1. Акт передачи данных Спонсору/CRO.

Исследование: ________________________ Протокол №: __________________\ Дата передачи: «___» _____ 20__ г. Тип передачи: [ ] Промежуточная [ ] Финальная (DBL)\ Передающая сторона: EDC-система N-TST (Администратор: _______________)\ Принимающая сторона: Спонсор / CRO (Представитель: _______________)

Настоящим Актом подтверждается передача следующих файлов:

№ Наименование файла Формат Размер (КБ) Контрольная сумма (SHA-256) Метод шифрования

---

1 Patients_Export.xlsx Excel AES-256 2 Visits_Export.xlsx Excel AES-256 3 Signatures_Report.pdf PDF - 4 Audit_Trail_Export.csv CSV AES-256

Результаты сверки (Заполняется QA / Спонсором):

Показатель По данным Системы (N-TST) По данным Спонсора (CRO) Совпадение (Да/Нет)

---

Количество пациентов
Количество визитов
Количество НЯ
Количество подписей

Вывод: Данные переданы в полном объеме, расхождений не выявлено (или: выявлены расхождения, см. протокол).

\ Сдал (Администратор / QA): ______________________ / _______________________ / «» __________ 20* г.\ \ Принял (Представитель Спонсора / CRO): ______________________ / _______________________ / «» __________ 20* г.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Рандомизация и снятие ослепления\ в компьютерной системе «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-17

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-17, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок подготовки, проведения рандомизации пациентов и процедуру экстренного снятия ослепления (Emergency Unblinding) в компьютерной системе «n-tst.ru» (далее --- Система). Процедура обеспечивает случайное распределение пациентов по группам лечения, сохранение конфиденциальности кодов рандомизации и прослеживаемость действий в соответствии с требованиями GCP и 21 CFR Part 11.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на все клинические исследования, в которых предусмотрена рандомизация (слепой или открытый дизайн). Процедура применяется к Администраторам (подготовка слотов), Главным исследователям и Врачам (проведение рандомизации), а также к лицам, инициирующим снятие ослепления.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 5.5.5 (Data Handling and Record Keeping), Section 8.3 (Transfer of Data).

3. 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США), п. 11.10(b) (Точные и полные копии).

4. ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

5. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Рандомизация Процесс случайного распределения пациентов по группам лечения (например, исследуемый препарат vs. препарат сравнения). Слот рандомизации Уникальная запись в базе данных, содержащая номер рандомизации, препарат и статус (свободен/назначен). Ослепление (Blinding) Процедура сокрытия информации о назначенном лечении от пациента, врача, монитора или других участников исследования. Снятие ослепления (Unblinding) Раскрытие информации о назначенном лечении. Может быть плановым (по завершении исследования) или экстренным (при нежелательном явлении). Код рандомизации Уникальный идентификатор, связывающий пациента со слотом и препаратом.

1. ОБЯЗАННОСТИ

2. Администратор Системы --- создает и управляет слотами рандомизации, препаратами и статусами. Обеспечивает конфиденциальность кодов (не раскрывает их без необходимости).

3. Главный исследователь (Chief) --- проводит рандомизацию пациентов (или делегирует Врачу), принимает решение о необходимости снятия ослепления.

4. Врач (Doctor) --- проводит рандомизацию в рамках своих полномочий, сообщает о нежелательных явлениях, требующих снятия ослепления.

5. Монитор (Monitor) --- проверяет корректность проведения рандомизации (SDV), не имеет права раскрывать коды.

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Подготовка слотов рандомизации (Администратор)

1. Администратор заходит в раздел «Слоты рандомизации» и создает необходимое количество слотов для исследования и центра.

2. Для каждого слота указывается:

   • Номер слота (например, R-001).

   • Препарат (из справочника препаратов).

   • Статус: доступен (available).

3. Важно: Коды рандомизации (препараты) генерируются заранее и хранятся в базе данных в зашифрованном или скрытом виде. Доступ к ним имеет только Администратор Системы. Врач не видит препарат до момента рандомизации (если исследование слепое).

6.2. Проведение рандомизации (Врач / Главный исследователь)

1. Врач заполняет карту пациента и вносит данные в Визит 1 (или Визит 0, в зависимости от протокола).

2. В блоке «Критерии и рандомизация» Врач отвечает на вопросы критериев включения и невключения.

3. Если пациент соответствует критериям включения и не имеет критериев невключения, в интерфейсе появляется кнопка «Рандомизировать».

4. При нажатии кнопки Система автоматически:

   • Находит первый доступный слот для данного исследования и центра.

   • Присваивает пациенту номер рандомизации.

   • Назначает препарат (в соответствии со слотом).

   • Меняет статус слота на назначен (assigned).

   • Фиксирует дату и время рандомизации в карте пациента и в Журнале аудита.

5. Врач обязан сохранить визит после рандомизации.

6.3. Ведение учета препаратов

1. После рандомизации Врач видит назначенный препарат (если дизайн исследования открытый) или видит только номер рандомизации (если дизайн слепой).

2. Врач заполняет данные о выдаче препарата (количество упаковок) в соответствующих полях визита.

3. Учет выдачи и возврата препарата ведется согласно СОП-КИ-07 «Обращение с ИП».

6.4. Снятие ослепления (Emergency Unblinding)

1. Снятие ослепления проводится только в экстренных случаях, когда знание назначенного лечения необходимо для оказания медицинской помощи пациенту (например, при серьезном нежелательном явлении).

2. Порядок действий:

   • Врач/Главный исследователь оценивает клиническую ситуацию и принимает решение о необходимости снятия ослепления.

   • Главный исследователь направляет запрос Администратору Системы (по телефону или письменно) с указанием пациента, причины и обоснования.

   • Администратор Системы раскрывает код рандомизации (находит слот, назначенный пациенту, и сообщает препарат).

   • Факт снятия ослепления фиксируется в Журнале аудита (действие unblinding) с указанием: кто запросил, кто раскрыл, дата, время, причина.

3. Важно: Снятие ослепления не аннулирует данные пациента. Пациент продолжает участие в исследовании (если это допустимо протоколом), но его лечение становится открытым.

6.5. Аудит и прослеживаемость

1. Все действия по рандомизации (создание слотов, назначение, снятие ослепления) автоматически фиксируются в Журнале аудита (audit_log и field_audit_log).

2. В Журнале рандомизации (Приложение 8 к СОП-КИ-03) ведется учет всех рандомизированных пациентов.

3. При проведении SDV Монитор проверяет соответствие данных о рандомизации в Системе и в первичной документации.

6.6. Действия при ошибках

1. Если рандомизация была проведена ошибочно (например, пациент не соответствовал критериям), Главный исследователь обязан немедленно уведомить Администратора и Спонсора.

2. Ошибочная рандомизация фиксируется как инцидент (СОП-КС-РП-10) и требует оценки влияния на данные и пациента. Слот, назначенный ошибочно, не возвращается в пул доступных.

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

• Приложение 1. Форма запроса на снятие ослепления.

Приложение 1. Форма запроса на снятие ослепления.

Исследование: ________________________ Протокол №: __________________\ Пациент (скрининговый номер): __________________\ Номер рандомизации: __________________

Причина снятия ослепления:

(Указать клиническое обоснование: серьезное нежелательное явление, необходимость экстренной помощи и т.д.)

Запрос подготовил:\ ФИО: ______________________ Должность: ______________________\ Подпись: ______________________ Дата: «_» __________ 20 г.

Раскрытие кода (Заполняется Администратором):\ Назначенный препарат: ______________________\ Дата и время раскрытия: «_» __________ 20 г., чч:мм\ ФИО Администратора: ______________________\ Подпись: ______________________

Отметка о фиксации в Журнале аудита: ID записи: ______________________

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Синхронизация времени и контроль часов\ в компьютерной системе «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-18

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-18, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок настройки, синхронизации и контроля системного времени на серверах и в компьютерной системе «n-tst.ru» (далее --- Система). Процедура обеспечивает точность и неизменность временных меток в журналах аудита, электронных подписях и клинических данных в соответствии с требованиями GCP и 21 CFR Part 11.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на:

• серверы Production и Staging;

• СУБД PostgreSQL (irk_db, irk_db_stage);

• Node.js-приложение (server.js);

• браузеры пользователей (в части отображения времени).

• НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

• 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США), п. 11.10(e) (временные метки), 11.70 (связь подписи с записью).

• ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 4.9 (Records and Reports).

• ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

• ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

NTP (Network Time Protocol) Протокол синхронизации времени между серверами. UTC Coordinated Universal Time (Всемирное координированное время). Временная метка (timestamp) Значение даты и времени, фиксируемое в БД (например, created_at, signed_at). Часовой пояс (timezone) Локальное смещение относительно UTC (для РФ --- MSK, UTC+3).

1. ОБЯЗАННОСТИ

2. Администратор Системы --- настраивает NTP-синхронизацию, проверяет точность часов, ограничивает права на изменение системного времени.

3. QA --- периодически проверяет корректность временных меток в журналах аудита и подписях.

4. Разработчик --- обеспечивает, чтобы все timestamp в БД и API создавались в UTC (или MSK с явным указанием часового пояса) и не подменялись на стороне клиента.

5. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Единый стандарт времени

1. Все временные метки в БД (created_at, updated_at, signed_at, published_at, invalidated_at и др.) хранятся в UTC (тип timestamp with time zone или timestamp without time zone с явным соглашением).

2. Отображение времени пользователю в браузере --- в локальном часовом поясе (для РФ --- MSK, UTC+3), с явным указанием пояса, если это критично.

3. В печатных формах (сертифицированные копии, отчёты мониторинга) время указывается либо в UTC с пометкой «UTC», либо в MSK с пометкой «MSK». Смешивать форматы в одном документе запрещается.

6.2. Настройка NTP-синхронизации

1. На серверах Production и Staging настраивается автоматическая синхронизация времени через systemd-timesyncd (или chrony/ntpd) с надёжными NTP-источниками (например, pool.ntp.org, ntp1.vniiftri.ru).

2. Проверка статуса синхронизации:

bash

timedatectl status

1. В выводе должно быть System clock synchronized: yes и корректный NTP service: active.

2. Администратор обязан проверить синхронизацию после установки сервера, после перезагрузки и после изменений в сетевой инфраструктуре.

6.3. Ограничение прав на изменение времени

1. Права на изменение системного времени (timedatectl set-time, изменение /etc/timezone) имеют только root и Администратор Системы.

2. Ручное изменение времени допускается только в исключительных случаях (например, при сбое NTP) и только с фиксацией в Журнале ручных изменений времени (Приложение 1).

3. В Системе (Node.js) запрещено использовать клиентское время для критичных меток. Все signed_at, created_at и др. должны формироваться на сервере (NOW() в PostgreSQL или new Date() на сервере с проверкой синхронизации).

6.4. Использование времени в электронных подписях

1. При подписании визита/карты время signed_at формируется на сервере (не в браузере) и записывается в БД.

2. В подписи фиксируется:

   • signed_at (UTC),

   • IP-адрес,

   • часовой пояс сервера.

3. Если клиент присылает своё время, сервер его игнорирует и использует своё. Это защищает от подмены времени на стороне пользователя.

6.5. Мониторинг и периодические проверки

1. Администратор ежемесячно проверяет статус NTP на всех серверах (timedatectl status).

2. QA при периодическом обзоре Audit Trail (СОП-КС-ЭД-11) проверяет:

   • нет ли записей с временем, «уехавшим» в будущее или в прошлое;

   • нет ли разрывов во временных метках (например, резкий скачок времени на несколько часов);

   • соответствуют ли временные метки подписей времени в первичной документации.

3. При выявлении расхождений QA инициирует инцидент (СОП-КС-РП-10) и оценку влияния на данные.

6.6. Действия при сбое синхронизации

1. Если NTP-синхронизация недоступна:

   • Администратор фиксирует инцидент;

   • проверяет, не «уехало» ли время на сервере;

   • при необходимости временно настраивает альтернативный NTP-источник;

   • после восстановления проверяет, не появились ли в БД записи с некорректными метками.

2. Если время всё же было изменено вручную, все записи, сделанные в этот период, помечаются в Журнале ручных изменений времени и проверяются QA.

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

• Приложение 1. Журнал ручных изменений системного времени.

Приложение 1. Журнал ручных изменений системного времени.

Приложение 1 к СОП-КС-ЭД-18. Журнал ручных изменений системного времени

№ Дата изменения Сервер (IP) Было (UTC) Стало (UTC) Причина изменения Кто изменил (ФИО) Подпись QA

---

1 *12.11.2026* (пример) *94.154.11.5* *12:00* *15:00* Сбой NTP, восстановление синхронизации Админ
...

*Подписи:\ Разработал (QA): ___________ / _______________________ / «___» ___ 20__ г.\

---

Утвердил (Руководитель): ______________ / _____________ / «» _____ 20__ г.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Синхронизация времени и контроль часов\ в компьютерной системе «n-tst.ru»

Номер СОП: СОП-КС-19

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.11.2028

           ФИО   Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Генеральный директор
Разработал Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-КС-19, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает порядок проведения эксплуатационных проверок (валидации ввода данных) и контроля устройств (рабочих станций пользователей) при работе с компьютерной системой «n-tst.ru» (далее --- Система). Процедура обеспечивает защиту от ошибочного ввода, корректность работы программного обеспечения на устройствах пользователей и соответствие требованиям GCP и 21 CFR Part 11.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на:

• Все формы ввода данных в Системе (визиты, дневники, НЯ, запросы).

• Все устройства (ПК, ноутбуки, планшеты), с которых осуществляется доступ к Системе.

• Веб-браузеры и сетевые компоненты, используемые для работы.

• Процедуры периодического тестирования работоспособности (Smoke-тесты).

• НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

• 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США), п. 11.10(f) (Эксплуатационные проверки), п. 11.10(h) (Контроль устройств).

• ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 4.9, 5.5.

• ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

• ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Термин Определение

---

Эксплуатационная проверка (Edit Check) Программная проверка данных, вводимых пользователем, на соответствие заданным правилам (формат, диапазон, обязательность). Контроль устройств (Device Check) Проверка того, что устройство и его программное обеспечение (ОС, браузер) соответствуют требованиям Системы и не создают угроз для целостности данных. Smoke-тест Быстрая проверка основных функций Системы после обновления или изменения конфигурации. Рабочая станция Компьютер или мобильное устройство, используемое для доступа к Системе.

1. ОБЯЗАННОСТИ

2. Пользователь --- использует только разрешенные устройства и браузеры, не отключает защитные механизмы (антивирусы, блокировщики скриптов), не использует общие учетные записи на одном устройстве.

3. Администратор Системы / IT --- настраивает серверные проверки (валидаторы), проводит периодические Smoke-тесты, контролирует журналы ошибок.

4. QA --- утверждает правила валидации в формах (совместно с разработкой), проверяет результаты Smoke-тестов, проводит периодический аудит изменений.

5. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Эксплуатационные проверки на стороне сервера (Edit Checks)

1. Обязательные поля: При попытке сохранения визита, если критичное поле не заполнено, Система блокирует сохранение и выдает сообщение об ошибке.

2. Валидация диапазонов (Range Checks): Для числовых полей (АД, пульс, температура, рост, вес) заданы минимальные и максимальные значения. При вводе данных вне диапазона Система выдает предупреждение и требует подтверждения или исправления.

3. Проверка форматов (Regex): Для полей типа «Скрининговый номер», «Номер полиса» настроены регулярные выражения (маски ввода), не позволяющие ввести некорректные символы.

4. Логические проверки: Проверки, зависящие от других полей (например, если «Пол = Мужской», поле «Тест на беременность» блокируется и получает значение «Н.П.»).

5. Проверки при подписании: Система не позволяет подписать визит, если в нем есть открытые запросы (Queries) или незаполненные обязательные поля (если протокол требует 100% заполнения).

6. Дублирование проверок на клиенте (Frontend) и сервере (Backend): Основная валидация происходит на сервере. Клиентская валидация служит только для удобства (быстрая реакция), но не может быть обойдена.

6.2. Контроль устройств (Device Checks)

1. Требования к устройствам: Доступ к Системе разрешен только с устройств, имеющих современные браузеры (Яндекс, Chrome, Firefox, Edge, Safari) с поддержкой JavaScript и включенным TLS 1.2/1.3.

2. Запрет общих учетных записей: Каждый пользователь обязан иметь уникальный логин. Работа под одной учетной записью на нескольких устройствах одновременно запрещена (Система может отслеживать это по токенам/IP).

3. Синхронизация времени: Клиентские устройства не обязаны быть синхронизированы с точным временем, так как все критичные временные метки (подписи, аудит) формируются на сервере в UTC.

4. Безопасность устройства: Пользователи обязаны использовать антивирусную защиту и не устанавливать подозрительные расширения браузера (например, скрипты для автоматизации ввода), которые могут изменять данные в обход проверок.

6.3. Периодические проверки работоспособности (Smoke-тесты)

1. Перед каждым релизом (обновлением) на Production выполняется Smoke-тест на Staging согласно Чек-листу Smoke-теста (Приложение 1).

2. В ежедневном режиме Администратор проверяет эндпоинт /health. Если он не возвращает {status: \'ok\'}, это классифицируется как инцидент (СОП-КС-РП-10).

3. Раз в месяц QA проводит выборочный осмотр журналов (journalctl, логи Nginx) на предмет ошибок 500/502 и аномалий.

6.4. Действия при выявлении несоответствий

1. Если проверка на стороне сервера дает сбой (например, пропускает некорректные данные), Администратор немедленно сообщает разработчику.

2. Изменение правил валидации оформляется через Change Control (СОП-КС-ЭД-08).

3. Если устройство пользователя не соответствует требованиям (например, устаревший браузер), Пользователь обязан обновить ПО или перейти на разрешенное устройство.

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

• Приложение 1. Чек-лист Smoke-теста (после релиза/обновления).

Приложение 1. Чек-лист Smoke-теста (после релиза/обновления).

Дата проведения: «___» __________ 20 г.\ Версия Системы: ________________________\ Кто проводит (ФИО/Роль): ________________________

№ Проверяемая функция Ожидаемый результат Статус (ОК/Ошибка) Комментарий

---

1 Доступность API /health Возвращает JSON {status: \"ok\"}
2 Вход в систему (валидный логин/пароль) Успешный вход, выдача токена
3 Вход в систему (неверный пароль) Блокировка, запись в audit_log
4 Создание/сохранение тестового визита Данные сохранены без ошибок 500
5 Работа ИИ-Ассистента (проверка терапии) Выдача предупреждения (в Sandbox)
6 Работа валидаторов (ввод АД вне диапазона) Система выдает предупреждение
7 Подписание тестового визита Успешная подпись с фиксацией app_version
8 Отображение футера с версией Версия совпадает с релизной

Вывод: Система работоспособна__\ Выявлены дефекты (описать)__________________________________________.\ Подпись QA / Администратора: _______________ / ______________ / «___» ___ 20__ г.

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Система менеджмента качества\ и меры по обеспечению качества

Номер СОП: СОП-СМК-01

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.04.2025

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-СМК-01, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Описать общие требования к системе менеджмента качества ООО «НатаДель» (Компании), обязанности сотрудников и мероприятия, необходимые для поддержания системы.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Требования настоящей процедуры относятся ко всем сотрудникам ООО «НатаДель» (Компании); описание мероприятий по обеспечению качества относятся к преимущественно к сотрудникам, отвечающим за обеспечение качества.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»

3. Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»

4. Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)

5. Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)

6. Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"

7. International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).

8. ГОСТ P ИСО 9000-2015 Системы менеджмента качества. Основные положения и словарь.

9. ГОСТ Р ИСО 9001-2015 Системы менеджмента качества. Требования.

10. ГОСТ Р ИСО 19011-2012, Руководящие указания по аудиту систем менеджмента.

11. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

GCP Good Clinical Practice

---

КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр СМК Система менеджмента качества СОП Стандартная операционная процедура

Административные регламентирующие документы - утвержденные руководством Компании политики, кодексы, положения, правила, инструкции, приказы и т.п., описывающие общие требования к работе, поведению сотрудников Компании, их обязанности по отношению к Компании и ее клиентам, а также обязанности Компании по отношению к сотрудникам и клиентам.

Аудит (Audit) - комплексная и независимая проверка деятельности и документации, которая проводится, чтобы убедиться, что эта деятельность проводилась согласно соответствующим протоколам, стандартным операционным процедурам, применимым правилам надлежащих практик (Надлежащей клинической практики, GCP и др.), законодательным и нормативным требованиям и договорным обязательствам сторон. В зависимости от направленности и задач выделяют системные и проектные аудиты. Аудит «по причине» (For Cause Audit, Ad Нос Audit) - внеплановый (незапланированный в Годовом плане мероприятий) аудит, который выполняется в связи выявленными несоответствиями, представляющими риск для Компании и результатов ее деятельности.

Годовой план мероприятий по обеспечению качества - примерное и предварительное расписание действий по обеспечению качества (включая системные аудиты, аудиты по проектам, мероприятия оценки качества), составляемое на календарный год.

Документация - применительно к настоящему СОП все записи, сделанные в любой форме (письменной, электронной, оптической, другой), описывающие значимые аспекты выполняемых работ: что, где, когда, для чего и каким образом сделано, достигнутые результаты, внешние и внутренние обстоятельства, влиявшие на выполнение работ и на результат, принятые меры и т.п.

Документирование - создание, надлежащее оформление (включая, если необходимо, согласование, утверждение, процедуры контроля и т.п.), хранение записей, описывающих все значимые аспекты выполняемых работ.

Документы системы менеджмента качества (документы СМК) - документы, регламентирующие рабочие процессы Компании, а также свидетельствующие о проведенной работе и ее результатах. К регламентирующим документам СМК относятся Стандартные операционные процедуры (СОП) и Рабочие инструкции (РИ), обозначаемые общим термином «стандартные процедуры». Для единообразного документирования деятельности Компании и ее результатов используются Стандартные формы (СФ) и Образцы документов.

Замечания аудита (Наблюдения аудита, Выводы аудита, Audit findings, Audit obseгvations) - результаты оценки собранных при аудите свидетельств на соответствие Критериям аудита. Обычно формулируются как заключение о соответствии или несоответствии (менее существенном, существенном, критическом) или как рекомендация.

Исследовательская команда - группа сотрудников исследовательского центра, непосредственно осуществляющая проведение исследования под руководством Главного исследователя; включает Главного исследователя, со-исследователей, а также, как правило, координатора (координаторов) исследования и средний медицинский персонал. Состав Исследовательской команды утверждается приказом руководителя ЛПУ и документируется Формой распределения обязанностей.

Исследовательский (клинический) центр - медицинская организация (ЛПУ), в которой проводится (или может проводиться) клиническое исследо8ание.

ЛПУ - лечебно-профилактическое учреждение (медицинская организация, исследовательский центр, клинический центр).

Компетентность - способность применять знания и навыки для достижения намеченных результатов.

Контроль качества (Quality Contгol, QC) - процедуры и мероприятия, которые проводятся сотрудниками в рамках своей текущей работы, чтобы удостовериться, что соблюдаются требования к качеству выполняемых работ.

Критерии аудита (Audit cгiteгia) - документированные требования, на соответствие которым как эталону проверяются свидетельства аудита.

План корректирующих и предупреждающих действий (Corrective and Preventive Actions Plan, САРА Plan, или просто САРА) - документированный план исправления выявленных несоответствий и их предупреждения в дальнейшей работе.

Поставщик услуr (Veodor, Service Provider) - юридическое или физическое лицо, обладающее достаточной квалификацией в той или иной сфере деятельности и отобранное Компанией для оказания определенных услуг. Под «оказанием услуг» в данной СОП понимается предоставление услуг, выполнение работ и/или поставка товаров. Поставщики могут оказывать услуги по проведению доклинических исследований, организации клинических исследований, вводу данных и управлению данными, складские и брокерские услуги, услуги центральной лаборатории, статистической обработки, курьерские, переводческие и другие услуги, которые могут потребоваться Компании. Понятие Поставщик в рамках данной процедуры не включает в себя исследовательские центры, которые непосредственно проводят клиническое исследование.

Программа (расписание) аудита (Audit Agenda) - примерное расписание порядка действий, которые аудитор планирует выполнить по время аудита.

Проектная команда - сотрудники Компании, непосредственно вовлеченные в выполнение проекта (Руководитель проекта, мониторы, ассистенты, специалисты по вводу данных и (или) управлению данными т.п.).

Проектные процедуры - документы, регламентирующие проведение работ в рамках конкретного проекта (исследования). Проектные процедуры создаются на основе Стандартных операционных процедур и Рабочих инструкций Компании или спонсора и утверждаются спонсором исследования.

Проектный аудит - аудит, направленный на оценку качества выполнения конкретного проекта (клинического исследования).

Рабочая инструкция (РИ) - регламентирующий документ, подробно описывающий рабочие процессы, нуждающиеся в таком описании. Рабочие инструкции могут также представлять собой шаблон проектного документа (плана, руководства, отчета и т.п.), который должен быть адаптирован к конкретному проекту.

Рекомендация аудита - вывод аудита, в основе которого нет несоответствия формальным требованиям 3аконодательства, нормативных актов, стандартных или проектных процедур, протокола, договора и т.п., однако наблюдаемые процессы, действия и т.п. выполняются недостаточно эффективным или надежным способом, не соответствуют общепринятым оптимальным практикам («best industry practice»), что при других условиях может повлечь за собой формальные несоответствия.

Риск - возможное событие, которое, если произойдет, может привести к неблагоприятным последствиям. Обычно определяется как комбинация вероятности возникновения неблагоприятного события и тяжести его последствий.

Руководство компании - применительно к настоящей процедуре Генеральный директор или другое лицо, официально наделенное соответствующими полномочиями.

Свидетельства аудита (Audit evidence) - записи, изложение фактов или иная существенная информация, полученная в ходе аудита, которая может быть проверена.

Система менеджмента качества (СМК) - организационная структура, документы, действия, процессы и ресурсы, которые призваны обеспечить надлежащее качество работы Компании. Частями этой системы являются, например, документы системы менеджмента качества, обучение сотрудников, контроль и обеспечение качества.

Системный аудит - аудит, направленный на общую оценку всей системы менеджмента качества Компании или обеспечение качества определенных производственных процессов.

Соответствие (Conformity) - по определению Международной организации по стандартизации (ISO, ИСО): выполнение требования. Требования могут быть сформулированы в законодательных н нормативных актах, стандартных операционных процедурах самой организации, утвержденных проектных процедурах, договорах с клиентами и т.п. документах.

Сотрудник Компании - применительно к настоящей процедуре, если в тексте не оговорено иначе - любое физическое лицо, выполняющее работу по поручению Компании, независимо от условий найма и оформленного договора. При наличии уточнений, таких как: штатные сотрудники, временные сотрудники, консультанты и т. п. · изложенные требования и процедуры относятся только к этим категориям сотрудников.

Стандартная операционная процедура (СОП) - регламентирующий документ, описывающий процессы и относящиеся к ним требования. СОП необходимы для достижения единообразия процессов и получения стабильных результатов деятельности.

Управление документами (Контроль документов) - процедуры и требования, необходимые для обеспечения пригодности, доступности и защиты документов. Управление документами включает в себя их актуализацию, распределение и хранение, обеспечивающие ограниченную доступность, эффективный поиск, защиту от утери, повреждения, несанкционированных изменений и несанкционированного доступа, контроль изменений (например, контроль версий), архивирование и уничтожение.

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ И ТРЕБОВАНИЯ

   1. Контроль и обеспечение качества

      1. Качественные результаты работы Компании обеспечиваются мерами контроля и обеспечения качества.

      2. Контроль качества осуществляется сотрудниками и командами в рамках текущей работы, чтобы удостовериться, что соблюдаются требования к качеству выполняемых работ.

Примерами мер контроля качества могут быть:

• Отсроченная проверка результатов собственной работы;

• Текущий контроль за результатами работы сотрудников со стороны руководителя (менеджера) проекта или функционального подразделения (проверка подготовленной документации, мониторинговых отчетов и т.п.);

• Проверка результатов работы сотрудника другим квалифицированным сотрудником;

• Проведение мероприятий контроля качества (совместные мониторинговые визиты с руководителем проекта или опытным сотрудником, периодические проверки файлов по проекту н т.п.).

  1. Обеспечение качества осуществляется независимым персоналом (Менеджером по качеству, сотрудником отдела обеспечения качества, привлеченным аудитором и т.п.).

Примерами мер контроля качества могут быть:

• Системные аудиты или аудиты отдельных процессов Компании;

• Проектные аудиты, осуществляемые в офисе Компании или исследовательских центрах;

• Аудиты поставщиков;

• Проведение мероприятий контроля качества менеджером по качеству (совместные мониторинговые визиты и т.п.)

  1. Документирование процессов и их результатов

     1. Документирование является важной составляющей системы менеджмента качества. Документированию подлежат общие вопросы функционирования Компании, стандартные процедуры для выполнения всех значимых операций (процессов), а также сами выполненные операции и (или) их результаты.

     2. Административные регламентирующие документы (политики, положения, правила, инструкции, приказы и т. n.) описывают общие требования к работе, поведению сотрудников Компании, их обязанности по отношению к Компании и ее клиентам, а также обязанности Компании по отношению к сотрудникам и клиентам.

     3. Стандартные процедуры документируются в виде регламентирующих документов СМК -- Стандартных операционных процедур и Рабочих инструкций.

     4. Все сотрудники должны документировать выполняемые ими значимые операции и их результаты. Для документирования операций и их результатов используются стандартные формы и образы документов - там, где предусмотрено использование таких форм: например, формы мониторинговых отчетов, чек-листы и т.п. (эти формы также относятся к документам СМК). При отсутствии утвержденных стандартных форм и образцов документов значимые операции и их результаты должны документироваться с помощью переписки или записей, составленных в свободной форме (например, пояснений к файлу, актов и т.п.).

     5. В каком бы виде не осуществлялось документирование процессов и результатов записи должны быть:

• своевременными;

• полными;

• конкретными;

• достаточно подробными для восстановления картины того, что и как было сделано;

• соответствующими действительности;

• идентифицируемыми (к какому проекту относятся, кто и когда сделал запись).

  1. Обязанности персонала

     1. Каждый сотрудник Компании обязан содействовать поддержанию и улучшению Системы менеджмента качества. Это достигается, не ограничиваясь перечисленным ниже:

<!-- -->

- Выполнением работ в соответствии со стандартными процедурами, проектными процедурами, договорными обязательствами Компании, требованиями законодательства и нормативных актов;

• Своевременным обучением, поддержанием и повышением своей квалификации;

• Сотрудничеством с коллегами, непосредственным руководством и Руководством Компании, обменом знаниями и опытом, выявлением и обсуждением проблем в работе, активным участием в их разрешении.

  1. Руководители (менеджеры) проектов Компании обязаны:

• Внедрять и поддерживать эффективные процедуры контроля качества в зоне своей ответственности;

• Оценивать квалификацию и компетентность подчиненных им сотрудников, своевременно определять необходимость дополнительного обучения;

• Проводить обучение сотрудников на рабочем месте, инициировать проведение и участвовать в проведении обучающих мероприятий;

• Оценивать показатели работы сотрудников, принимать меры по коррекции отклонений;

• Принимать своевременные меры по исправлению и предупреждению выявленных несоответствий;

• Внедрять и поддерживать командный стиль работы, признавать и отмечать вклад сотрудников в достижение успехов команды.

  1. Менеджер по качеству обязан:

• Контролировать актуальность стандартных процедур Компании, обеспечивать их регулярный пересмотр и, при необходимости, обновление, осведомленность о них персонала Компании;

• Осуществлять и (или) организовывать плановые и внеплановые мероприятия по обеспечению качества работы Компании;

• Инициировать и контролировать принятие мер по исправлению и предупреждению выявленных несоответствий;

• Анализировать выявленные тенденции и направлять Руководству Компании рекомендации по совершенствованию работы Компании;

• Оказывать методическую помощь, консультировать сотрудников по вопросам качества и требований законодательства;

• Способствовать обучению персонала, проводить обучение;

• Взаимодействовать с аудиторами, отделами качества клиентов при проведении ими аудитов и мероприятий по оценке работы Компании;

• Участвовать в рассмотрении претензий и замечаний клиентов по поводу работы Компании.

  1. Руководство Компании обязано поощрять приверженность к качеству во всех аспектах деятельности Компании, для чего оно:

• Выделяет необходимые ресурсы (материальные, людские, время и т.п.), необходимые для осуществления мер контроля и обеспечения качества;

• Обеспечивает наличие стандартных операционных процедур;

• Обеспечивает эффективное обучение персонала, способствует повышению его квалификации и компетенции;

• Предоставляет сотрудникам необходимые полномочия для действий в рамках установленной ответственности;

• Признает и поощряет вклад персонала в совершенствование работы Компании;

• Оценивает результативность системы менеджмента качества Компании и принимает необходимые меры для повышения ее результативности.

• ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

  1. Виды мероприятий по обеспечению качества

Менеджер по качеству, должен проводить или организовывать с привлечением сторонних аудиторов следующие мероприятия.

1. Аудиты клинических (исследовательских) центров

Задача аудита - оценить соответствие работы клинического центра правилам Надлежащей клинической практики (GCP), законодательным и нормативным требованиям, протоколу и процедурам исследования, включая меры, принятые для обеспечения безопасности и прав пациентов, надежность и достоверность данных, собранных в процессе исследования.

Аудит клинического центра может включать оценку деятельности и процедур Локальных этических комитетов ЛПУ.

1. Системные аудиты и аудиты отдельных процессов.

Задача - оценить организацию работ, процедуры, документацию избранных для аудита систем (процессов) и удостовериться, что эти системы и процессы надежно воспроизводят запланированный результат ожидаемого качества.

1. Аудиты Основного файла по исследованиям

Задача аудита - удостовериться, что файлы конкретного исследования содержат необходимую документацию в соответствии с требованиями стандартных процедур Компании (или клиента), правил Надлежащей клинической практики (GCP) и применимого законодательства.

1. Аудиты поставщиков

Задача аудита - удостовериться, что поставщик может выполнять порученную работу с ожидаемым уровнем качества и в должные сроки.

1. Аудиты клинической базы данных

Задача аудита базы данных - проверить соответствие процессов сбора и обработки данных установленным процедурам, удостовериться в правильности содержащихся в базе клинических данных.

1. Сопровождение аудитов и инспекций Компании, проводимых клиентами и регуляторными органами.

Задача - обеспечить упорядоченную подготовку к проводимым в Компании аудитам и инспекциям, их квалифицированное сопровождение и последующие действия, организованный сбор связанной с ними информации.

1. Другие мероприятия по обеспечению качества

Другие мероприятия могут включать совместные мониторинговые визиты, визиты оценки поставщиков или клинических центров и другие мероприятия, когда проведение полноценного аудита невозможно или нецелесообразно.

Совместные визиты в клинический центр (ко-мониторинги) могут проводиться как персоналом проектной команды (Менеджером проекта, опытным монитором) в рамках мероприятий контроля качества, так и персоналом отдела обеспечения качества.

Совместные визиты (ко-мониторинги) могут иметь различную направленность, однако при каждом визите следует, по возможности, иметь в виду все указанные ниже задачи:

• Независимая от монитора проверка работы исследовательской команды, оценка качества и достоверности данных;

• Обучение исследовательской команды;

• Проверка и оценка работы монитора;

• Обучение монитора.

  1. Планирование мероприятий по обеспечению качества

     1. В конце каждого календарного года менеджер по качеству готовит, а руководство Компании утверждает План мероприятий по обеспечению качества на следующий календарный год. План указывает, какие мероприятия должны быть проведены и в какие сроки, исходя из текущих представлений о предстоящей работе Компании. План представляет собой рабочий документ, он может уточняться и обновляться в течение года. Годовой план мероприятий должен составляться с учетом оценки рисков.

     2. Выбор клинических исследований для аудита.

Все клинические исследования, проводимые Компанией, должны быть охвачены мероприятиями по обеспечению качества. По возможности должны проводиться аудиты избранных клинических центров в активной фазе проведения исследования. При невозможности проведения аудитов в активной фазе исследования могут быть проведены следующие мероприятия:

• Ко-мониторинг с персоналом отдела обеспечения качества в активной фазе исследования;

• Аудит центров после завершения исследования;

• Аудит Центрального файла, Файла исследовательского центра.

  1. При наличии возможности в каждом клиническом исследовании плановый аудит должен быть проведен как минимум в одном или двух клинических центрах. При необходимости аудит может быть заменен совместным визитом сотрудника обеспечения качества в центр (ко-мониторингом).

  2. Для исследований биоэквивалентности, проводимых в отобранных Компанией клинических центрах, аудит исследования может быть ограничен аудитом Центрального файла по окончании исследования.

  3. При планировании аудитов клинических проектов и центров приоритет должен отдаваться проектам с высоким риском, в частности, не ограничиваясь перечисленным:

• Исследования в новых для Компании терапевтических областях;

• Исследования с новыми для Компании исследовательскими центрами;

• Исследования со сложным протоколом.

При отсутствии особых причин для выбора того или иного центра менеджер по качеству осуществляет выбор самостоятельно.

1. Выбор систем и процессов для аудита также должен осуществляться на основе оценки и анализа рисков. Ежегодно должен проводиться по меньшей мере один плановый аудит системы, процесса (процессов) или функционального подразделения.

2. Для оценки работы системы, процесса или функционального подразделения при системном аудите должен быть выбран в качестве примера как минимум один проект (одно исследование). Предпочтительно, однако, проводить оценку работы системы, процесса или подразделения на примере более чем одного проекта (исследования).

3. Объектом системного аудита (аудита процессов) могут быть следующие виды активностей, без ограничения перечисленным:

4. Мониторинг

5. Руководство проектом

6. Документирование исследований

7. Архивирование материалов исследования

8. Информирование о безопасности

9. Обращение с исследуемыми препаратами

10. Организация материального и технического обеспечения исследований (логистика)

11. Ввод и обработка данных

12. Создание протокола, отчета и других документов по исследованию

13. Создание электронных баз данных (электронных ИРК)

14. Подготовка регистрационных документов

15. Взаимодействие с регуляторными органами

16. Взаимодействие с Этическими комитетами

17. Процедуры подготовки договоров и оплаты исследовательским центрам

18. Процедуры контроля качества

19. Обучение исследователей

20. Обучение проектной команды

21. Взаимодействие со спонсором исследования

22. Отбор поставщиков и взаимодействие с поставщиками

23. Компьютерные системы и информационные технологии

    1. Выбор поставщиков для аудита

Все новые поставщики должны, по возможности, проходить процедуру квалификации с выполнением аудита. При невозможности проведения аудитов могут быть предусмотрены другие процедуры квалификации, как указано в процедуре по отбору поставщиков. Рекомендуемая частота повторных мероприятий по оценке поставщиков - не реже одного раза в три года. При аудитах клинических центров и поставщиков для каждого аудита составляется и направляется в клинический центр (поставщику) Программа (расписание) аудита.

1. При системных и процессных аудитах для каждого аудита составляется План аудита и, при необходимости, Программа аудита. Финансовая деятельность Компании, бухгалтерская и налоговая отчётность оценивается не реже одного раза в год с привлечением профессиональных финансовых (налоговых) аудиторов.

<!-- -->

1. Проведение мероприятий по обеспечению качества

1.  Сотрудники отдела обеспечения качества, привлеченные аудиторы должны выполнять мероприятия по обеспечению качества в соответствии с действующими стандартными процедурами.

2.  При проведении аудитов аудитор собирает информацию с помощью интервью, заполнения проверочных листов (чек-листов), осмотра помещений и оборудования и т.п. методов.

3.  Аудитор сверяет собранные свидетельства с заранее определенными критериями аудита (применимыми требованиями: законодательными, нормативными, стандартных процедур, протокола и т.п.). Аудитор должен ранжировать выявленные несоответствия в зависимости от их значимости.

4.  Отчет об аудите должен быть направлен проверяемой команде и Руководству Компании не позднее 20 рабочих дней после аудита. Для оперативного исправления несоответствий рекомендуется, чтобы аудитор направил свои замечания и рекомендации проверяемой команде непосредственно после проверки.

5.  Подготовка подробного отчета об аудите не требуется в следующих случаях:

• При аудите файлов по исследованию;

• При проведении визита оценки клинического центра, совместного мониторингового визита;

• В других случаях по согласованию с Руководством Компании, когда подготовка подробного отчета признана нецелесообразной или невозможной (например, при проведении совместного аудита со спонсором исследования, в связи ограниченным сроком для осуществления корректирующих действий и т.п.).

В подобных случаях все замечания и рекомендации документируются и направляются проверяемой команде в виде перечня (например, проверочного листа файла по исследованию, подробного письма и т.п.).

1. Проверяющий (аудитор) определяет, могут ли выявленные несоответствия быть исправлены в рабочем порядке или они требуют создания формального Плана корректирующих и предупреждающих действий.

2. При необходимости создания Плана корректирующих и предупреждающих действий аудитор направляет Руководителю соответствующего проекта, департамента, функционального подразделения шаблон Плана корректирующих и предупреждающих действий с перечислением замечаний и рекомендаций.

3. Руководитель соответствующего проекта, департамента, функционального подразделения обеспечивает исправление выявленных ошибок и несоответствий.

4. Руководитель соответствующего проекта, департамента, функционального подразделения направляет менеджеру по качеству подготовленный План корректирующих и предупреждающих действий с информацией о предпринятых и запланированных действиях по исправлению (предупреждению) несоответствий в течение 30 дней после получения Плана.

5. Менеджер по качеству оценивает предпринятые и (или) запланированные действия и информирует руководителя соответствующего проекта, департамента, подразделения об их достаточности или необходимости дополнительных действий.

Если действия признаны достаточными, ответственный исполнитель, руководитель соответствующего проекта, департамента, функционального подразделения и Менеджер по качеству подписывают План корректирующих и предупреждающих действий.

1. Руководитель соответствующего проекта, департамента, функционального подразделения информирует менеджера по качеству, когда все отсроченные запланированные действия выполнены. После аудита клинических центров и поставщиков услуг аудитор может предоставить проверяемой стороне подписанный им Сертификат аудита (Образец - Приложение 1).

<!-- -->

1. Учет мероприятий обеспечения качества

1.  Менеджер по качеству ведет учет аудитов и других мероприятий обеспечения качества.

2.  Менеджер по качеству отслеживает выполнение корректирующих и предупреждающих действий на основании информации, предоставляемой руководителем соответствующего проекта, департамента, функционального подразделения.

После получения информации о завершении действий Менеджер по качеству считает замечания «закрытыми».

1. Документирование мероприятий обеспечения качества

   1. План мероприятий по обеспечению качества на календарный год и Форма учета мероприятий обеспечения качества хранятся в файлах Компании.

   2. Проведенные мероприятия по обеспечению качества документируются следующими документами:

2. План и (или) Программа аудита, если применимо;

3. Отчет об аудите (совместном мониторинговом визите и т.п. - что применимо);

4. Сертификат аудита, если применимо;

5. Оформленный и подписанный План корректирующих и предупреждающих действий, если применимо;

6. Значимая переписка.

   1. Указанные документы хранятся в файлах Компании.

   2. В Общем файле исследования могут храниться:

7. Извещение клиническому центру о предстоящем аудите с Программой аудита;

8. Сертификат аудита;

9. Переписка, адресованная клиническому центру;

10. Копия отчета о совместном мониторинговом визите.

    1. Отчет об аудите предназначен для ознакомления только внутри Компании.

Отчет об аудите может быть предоставлен клиенту Компании только на основании решения Руководства или в соответствии с договорными обязательствами Компании.

1. Оценка результативности системы менеджмента качества

   1. Не реже одного раза в год Руководство компании оценивает результаты работы за год.

Оценка проводится по департаментам и по Компании в целом на основании отчетов соответствующих руководителей.

1. Оценка работы департаментов и Компании, как минимум, включает в себя:

2. Количественные результаты работы;

3. Качественные результаты;

4. Ситуацию с персоналом.

   1. Количественные результаты, не ограничиваясь перечисленным, включают в себя:

5. Количество проектов за год (начавшиеся и законченные, законченные из предыдущих периодов, начатые в текущем году);

6. Объем проектов (количество центров и пациентов в клинических исследованиях, объем подготовленной регистрационной документации и т.п.);

7. Сложность проектов (срочность, особые условия, работа с иностранными клиентами, предприятиями, исследовательскими центрами и т.п.).

   1. Качественные результаты, не ограничиваясь перечисленным, включают в себя:

8. Количество проектов, выполненных в срок;

9. Количество проектов, выполненных с задержкой;

10. Среднее время задержки (по видам работ);

11. Наличие претензий клиентов;

12. Наличие отказов, запросов регуляторных органов;

13. Результаты внутренних аудитов;

14. Результаты внешних аудитов, инспекций.

    1. Оценка ситуации с персоналом, не ограничиваясь перечисленным, включает в себя:

15. Укомплектованность штата;

16. Текучесть кадров (уволенные сотрудники, вновь принятые сотрудники);

17. Оценка квалификации персонала;

18. Проведенное обучение персонала.

    1. Результаты оценки документируются.

По результатам оценки Руководство компании принимает решение о корректирующих и предупреждающих мерах.

1. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

Приложение 1: Сертификат аудита (образец)

СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА

Управление документацией СМК (Контроль документов)

Номер СОП: СОП-СМК-02

Версия: 1.0

Дата эффективности: 01.11.2026

Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2028

           ФИО            Должность                                 Подпись   Дата

---

Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям

История изменений документа

Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга

---

СОП-СМК-02, версия 1.0 01.11.2026 Первоначальный документ. Да

1. НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

Настоящая Стандартная операционная процедура (СОП) устанавливает единый порядок разработки, согласования, утверждения, введения в действие, периодического пересмотра, изменения и архивирования документов Системы менеджмента качества (СМК) ООО «НатаДель». Процедура обеспечивает уверенность в том, что персонал использует только актуальные (действующие) версии документов, а устаревшие версии изолированы и сохранены для истории.

1. ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ

Процедура распространяется на все регламентирующие документы СМК:

• Стандартные операционные процедуры (СОП), включая серии СОП-КИ, СОП-МК, СОП-КС.

• Рабочие инструкции (РИ).

• Стандартные формы (СФ) и образцы документов.

• Политики и положения (если они не регламентируются отдельными административными документами).

Процедура не распространяется на документы конкретных клинических исследований (протоколы, брошюры исследователя), управление которыми регламентируется СОП-КИ-05.

1. НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА

2. ICH E6 (R2) Good Clinical Practice: Section 4.1.1 (SOPs).

3. 21 CFR Part 11: Electronic Records; Electronic Signatures (США), п. 11.10(k).

4. ГОСТ Р ИСО 9001-2015 Системы менеджмента качества. Требования.

5. ISPE GAMP 5: A Risk-Based Approach to Compliant GxP Computerized Systems.

6. ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ

Документ СМК Регламентирующий документ (СОП, РИ, Форма), описывающий процессы Компании и их результаты.

---

Владелец документа Должностное лицо, отвечающее за содержание, актуальность и пересмотр документа. Мастер-копия Эталонная (утвержденная) версия документа, хранящаяся в защищенном месте. Устаревшая версия (Obsolete) Версия документа, замененная новой, но сохраненная для истории.

1. ОБЩИЕ ПОЛОЖЕНИЯ И ТРЕБОВАНИЯ

2. Менеджер по качеству (QA) --- владелец процесса управления документацией. Ведет Реестр документов, хранит мастер-копии, присваивает номера и версии, контролирует сроки пересмотра.

3. Автор (Разработчик) --- готовит проект документа, инициирует изменения.

4. Утверждающий (Руководство Компании) --- подписывает документ, давая разрешение на его введение в действие.

5. Все сотрудники Компании --- работают строго по актуальным версиям СОПов и несут ответственность за использование устаревших документов.

6. ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ

6.1. Структура и кодирование документов СМК

1. Каждый документ СМК должен иметь титульный лист (Название, Номер, Версия, Дата введения, Подписи).

2. Номера присваиваются по префиксной системе:

   • СОП-КИ-NN --- Клинические исследования (операционные процессы, например, СОП-КИ-01).

   • СОП-МК-NN --- Менеджмент качества (общие процессы СМК, например, СОП-МК-01).

   • СОП-КС-NN --- Компьютерные системы (валидация, ИТ, EDC, например, СОП-КС-04).

   • NN --- сквозной двузначный номер внутри серии (01, 02, ..., 20).

3. В конце каждого СОПа обязателен раздел «История изменений» (Версия, Дата, Автор, Суть изменений).

6.2. Разработка и утверждение

1. Автор создает проект документа и передает его на проверку Менеджеру по качеству.

2. QA проверяет документ на соответствие стандартам (GCP, 21 CFR Part 11, ISO).

3. Утверждающий (Руководство) подписывает документ (на бумаге или электронной подписью).

4. Документу присваивается версия 1.0 (для новых) или следующая по порядку (для измененных).

5. Мастер-копия (PDF с подписями) сохраняется в защищенной папке.

6.3. Введение в действие и обучение

1. QA уведомляет затронутых сотрудников о выходе новой версии.

2. Если изменения затрагивают критичные процессы, проводится дополнительное обучение персонала.

3. Сотрудники обязаны удалить или помечать как «Устаревшие» старые печатные копии.

6.4. Периодический пересмотр (Review)

1. Каждый документ подлежит пересмотру не реже одного раза в 2 (два) года, даже если в нем не было изменений.

2. При пересмотре QA проверяет актуальность ссылок и соответствие текущим процессам.

3. Если изменений не требуется, выпускается новая версия с пометкой «Пересмотрено без изменений».

6.5. Внесение изменений (Change Control)

1. Изменения вносятся на основании: изменений в процессе, результатов CAPA, изменений законодательства.

2. Изменения оформляются в виде новой версии документа (например, 1.0 → 1.1 для мелких правок, или 2.0 для пересмотра процесса).

6.6. Управление устаревшими версиями

1. При выпуске новой версии старая версия не удаляется. Она помечается как «Устаревшая» (Obsolete) и перемещается в архивную папку.

2. Устаревшие версии хранятся в течение срока, установленного для архивации, чтобы обеспечить прослеживаемость (можно было увидеть, по какой процедуре работали ранее).

6.7. Реестр документов

1. QA ведет Реестр действующих СОП (Приложение 1), в котором указаны все актуальные версии документов.

2. Реестр обновляется при каждом выпуске нового документа или изменении существующего.

6.8. Особенности управления документацией EDC-системы N-TST

(Данный раздел является развитием СОП-МК-02 применительно к специфике ИТ-системы).

1. Хранение и версионирование: Мастер-копии всех документов (в формате Markdown и PDF) хранятся в централизованной папке на сервере: /var/www/irk/docs/.

2. Git: Все изменения документов отслеживаются системой контроля версий Git. История изменений защищена от подмены. Любое изменение фиксируется коммитом с указанием автора и сути изменений.

3. Электронное утверждение: Утверждение документов СМК, связанных с EDC-системой, осуществляется с использованием электронных подписей (согласно СОП-КС-05), что соответствует 21 CFR Part 11.

4. Доступ: Права на изменение документов в папке docs/ имеют только администратор и QA. Остальные сотрудники имеют доступ только на чтение.

5. Ссылка на специфичные СОП: Все СОПы серии СОП-КС подчиняются общим правилам СОП-МК-02, за исключением технических особенностей управления файлами (описанных в этом разделе).

6. Структура хранения утверждённых документов:

   • Мастер-копии действующих СОП хранятся в директории /var/www/irk/docs/sops/approved/ в виде PDF-файлов с подписями «Разработал» и «Утвердил».

   • Markdown-исходники этих же документов размещаются в той же директории (approved/) для обеспечения прослеживаемости и возможности внесения изменений при пересмотре.

   • Рабочие черновики (без подписей) хранятся в директории /var/www/irk/docs/sops/drafts/ и не считаются действующими документами.

   • При выпуске новой версии предыдущая версия перемещается в директорию /var/www/irk/docs/sops/obsolete/ и сохраняется в течение установленного срока (согласно п. 6.6).

<!-- -->

7. ПЕРЕЧЕНЬ ПРИЛОЖЕНИЙ

• Приложение 1. Реестр действующих документов СМК (Форма).

Приложение 1. Реестр действующих документов СМК.

№ Номер документа Название документа Версия Дата введения Владелец Следующий пересмотр

---

1 СОП-МК-01 СМК и меры по обеспечению качества 1.0 QA
2 СОП-МК-02 Управление документацией СМК 1.0 QA
3 СОП-КИ-01 Управление проектом 1.0 PM
... ... ... ... ... ... ... 19 СОП-КС-ОБ-17 Управление документацией (EDC) 1.0 QA

Подписи:\ Разработал (QA): __________________ / __________________ / «___*»_____20___ г.\ *

Утвердил (Руководитель): ________________ / _________________ / «___» _____ 20___ г