Брошюра исследователя
СТАНДАРТНАЯ ОПЕРАЦИОННАЯ ПРОЦЕДУРА
Брошюра исследователя
Номер СОП: СОП-КИ-11
Версия: 1.0
Дата эффективности: 01.04.2025
Планируемая дата пересмотра СОП: 01.04.2027
ФИО Должность Подпись Дата
Утвердил Деева Н.А. Генеральный директор
Разработал Кулямин А.И. Специалист по клиническим исследованиям
История изменений документа
Версия Дата эффективности Изменения Необходимость тренинга
СОП-КИ-11, версия 1.0 01.04.2025 Первоначальный документ. Да
- НАЗНАЧЕНИЕ ПРОЦЕДУРЫ
Описать требования и процедуры, относящиеся к Брошюре исследователя клинического исследования.
- ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Разработка, согласование и одобрение Брошюры Исследователя (БИ) и обновлений, а также требования к содержанию БИ.
-
НОРМАТИВНО-ПРАВОВАЯ БАЗА
-
ГОСТ Р 52379-2005 «Надлежащая клиническая практика»
-
Федеральный закон РФ №61-ФЗ от 12.04.2010 г «Об обращении лекарственных средств»
-
Правила надлежащей клинической практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №79 от 03.11.2016 г.)
-
Правила надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза (Решение Совета Евразийской экономической комиссии №77 от 03.11.2016 г.)
-
Решение Совета Евразийской экономической комиссии №85 от 03.11.2016 г. \"Об утверждении Правил проведения исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов в рамках Евразийского экономического союза\"
-
International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH) Guideline for Good Clinical Practice E6 (R2).
-
ОПРЕДЕЛЕНИЯ И СОКРАЩЕНИЯ
GCP Good Clinical Practice
TMF Trial Master File БИ Брошюра исследователя ИП Исследуемый препарат ИРК Индивидуальная регистрационная карта КИ Клиническое исследование КИО Контрактная исследовательская организация КЦ Клинический центр ЛЭК Локальный этический комитет МЗ Министерство здравоохранения РКИ Разрешение на проведение клинического исследования СНЯ Серьезное нежелательное явление СОП Стандартная операционная процедура
- ОБЯЗАННОСТИ
Руководитель
Оформляет договорные отношения со Спонсором по подготовке Брошюры исследователя, назначает команду проекта, ответственного за подготовку Брошюры.
Медицинский писатель
Несет ответственность за содержание финальных версий документов исследования, предназначенных для регуляторной подачи, а именно за своевременное, инициирование процесса создания БИ, внесение исправлений на основании полученных комментариев, и/или ее пересмотр. Согласовывает финальную версию БИ со Спонсором, исследователями (если применимо).
Роль Медицинского писателя по согласованию с директором может выполняться менеджером проекта при наличии соответствующего опыта и достаточной квалификации.
Отвечает за подготовку обновлений БИ на основании новой информации о продукте, предоставляемой Спонсором, и обзора внесенных изменений.
Менеджер проекта
Отвечает за своевременное предоставление Брошюры исследователя и всех ее обновлений в исследовательский центр.
Монитор
Контролирует своевременное предоставление исследователем в ЛЭК Брошюры исследователя и всех ее обновлений.
Сообщает о значимой информации от исследователей, которая может быть включена в БИ.
- ОПИСАНИЕ ПРОЦЕДУРЫ
Общие положения
В соответствии с разделом 7 стандарта ICH E6 GCP Брошюра исследователя (БИ) представляет собой сводное изложение клинических и доклинических данных по исследуемому продукту, которые имеют значение для его изучения с участием человека в качестве субъекта исследования. Назначением БИ является предоставление исследователям и другим лицам, вовлеченным в проведение исследования, информации, помогающей пониманию и соблюдению многих существенных положений протокола, таких как доза, частота/периодичность доз, способы введения, а также процедуры мониторинга безопасности. БИ также обеспечивает понимание, способствующее клиническому ведению субъектов исследования в течение курса клинического исследования. Информация должна быть представлена в краткой, простой, объективной, взвешенной и лишенной рекламного оттенка форме, позволяющей клиницисту или потенциальному исследователю понять ее и сформировать свою собственную объективную оценку целесообразности предлагаемого исследования исходя из соотношения риска и пользы. По этой причине в редактировании БИ обычно должен принимать участие медицинский эксперт, но содержание БИ должно быть одобрено специалистами тех областей, где были получены описываемые данные.
Распределение ответственностей (создание, проверка, исправления, утверждение БИ) должно быть указано в договоре со Спонсором / ином одобренном документе.
Требования к документам
БИ должна создаваться в полном соответствии с регуляторными требованиями. При необходимости для создания БИ может использоваться шаблон Спонсора, что должно быть указано в контракте / ином одобренном документе.
После окончательного одобрения документа Спонсором ему присваивается финальный номер (1.0) и дата, согласованная со Спонсором (как правило, в день одобрения Спонсором).
Требования к частоте обновления БИ
БИ должна обновляться не реже одного раза в год, либо при поступлении значимой информации о продукте (по согласованию со Спонсором), и предоставляться исследователям в тех центрах, где проходит в данный момент КИ данного препарата, включая центры без субъектов в активной фазе.
Обновления БИ, создаются по описанной ниже процедуре, при этом каждой следующей поправке присваивается следующий финальный номер версии (2.0, 3.0 и т.д.) и соответствующая дата.
Создание БИ
1. Данные о препарате
Менеджер проекта заблаговременно запрашивает у Спонсора материалы для подготовки БИ, и/или (как предусмотрено контрактом) инициирует поиск литературных данных о продукте.
Как правило, требуются следующие документы:
-
Информация о препарате
-
Доклинический обзор
-
Клинический обзор
-
Отчет о безопасности, соответствующий фазе разработке
-
Отчеты о проведенных доклинических и клинических исследованиях
Медицинский писатель проводит поиск литературных данных о продукте в открытых источниках. В случае отсутствия требуемого объема данных, по договору ответственность за их предоставление должна лежать на Спонсоре.
2. Подготовка БИ
Медицинский писатель создает БИ, используя данные о препарате, полученные от Спонсора и/или найденных литературных данных. В случае необходимости к подготовке БИ могут быть привлечены специалисты из других областей при условии соблюдения конфиденциальности и подписания соответствующего соглашения.
3. Согласование и одобрение БИ
Менеджер проекта проверяет БИ и, при согласии, согласовывает БИ с представителями Спонсора. Как правило, во время согласования ведется совместная работа по внесению дополнений и корректировок в документ.
После согласования финальная версия должна быть одобрена ответственным сотрудником Спонсора.
4. Предоставление БИ исследователям
Всем исследователям, которых планируется привлечь к участию в КИ, должна быть предоставлена текущая версия БИ до заключения договора с учреждением в электронном и/или бумажном виде, но не ранее подписания соглашения о неразглашении конфиденциальной информации.
5. Регуляторная подача, внесение изменений
После регуляторной подачи может возникнуть необходимость внесения исправлений на основании запроса из регуляторных органов. При получении такого запроса, Медицинский писатель создает новую версию БИ и вносит соответствующие исправления, согласовав их со всеми сторонами. Новая версия должна быть одобрена Спонсором.
Менеджер проекта отслеживает необходимость обновления БИ на основании информации, предоставляемой Спонсором и/или получаемой в данном КИ.
В случае необходимости, менеджер проекта согласовывает работу Медицинского писателя, представителей Спонсора, исследователей.
После одобрения новой версии БИ, медицинский писатель готовит обзор внесенных изменений для предоставления вместе с основным документом.
Медицинский писатель отвечает за своевременное предоставление БИ в регуляторные органы (не требуется законодательством; только если требуется Спонсором) и за контроль предоставления документов в исследовательский центр монитором.
Структура БИ
Стандартная структура и/или нумерация разделов БИ может меняться в зависимости от особенностей данного продукта, а также в соответствии с требованиями Спонсора.
1. Титульный лист
-
Наименование/имя и адрес Спонсора
-
Продукт
-
Номер исследования
-
Название(я): МНН / группировочное / химическое, торговое название (по желанию Спонсора)
-
Номер и дата версии Брошюры
2. Содержание БИ (примерное)
-
Оглавление
-
Резюме
-
Введение
-
Физические, химические, фармацевтические свойства и
-
лекарственная форма
-
Доклинические исследования
-
Доклиническая фармакология
-
Фармакокинетика и метаболизм продукта у животных
-
Токсикология
-
Эффекты у человека
-
Фармакокинетика и метаболизм у человека
-
Токсикология
-
Безопасность и эффективность
-
Пострегистрационный опыт применения
-
Обсуждение данных и инструкции для исследователя
-
Ссылки на публикации и отчеты
-
Приложения
3. Содержание разделов БИ
Брошюра исследователя состоит из следующих разделов, каждый из которых (при необходимости) сопровождается списком ссылок на литературные источники:
I. Оглавление;
II. Резюме (желательно, не превышающее двух страниц) в доступной форме изложения информации о физических, химических, фармацевтических, фармакологических, токсикологических, фармакокинетических, метаболических и клинических свойствах, соответствующей текущей стадии клинической разработки исследуемого продукта;
III. Введение - краткий вводный раздел, включающий следующую информацию: МНН / группировочное / химическое, торговое название (по желанию Спонсора) исследуемого лекарственного препарата и всех активных ингредиентов, фармакологическую группу, к которой относится исследуемый лекарственный препарат, и место, на которое он в ней претендует (например, преимущества), обоснование изучения исследуемого лекарственного препарата, а также его ожидаемые профилактические, терапевтические или диагностические показания; сформулированный общий подход к оценке исследуемого продукта;
IV. Описание физико-химических и фармакологических компонентов исследуемого лекарственного средства (включая химические и/или структурные формулы), а также краткая справка о его существенных физических, химических и фармацевтических свойствах;
- Обоснование состава лекарственной формы, включая дополнительные вещества (если требуется);
- Инструкции по хранению и использованию лекарственных форм исследуемого лекарственного препарата (если требуется);
V. Результаты доклинических исследований описываются по следующим разделам:
а) введение - краткое изложение результатов всех существенных доклинических исследований фармакологических свойств, токсичности, фармакокинетики и метаболизма исследуемого лекарственного препарата; описание использованных методов, полученные результаты, а также их обсуждение в связи с исследуемыми терапевтическими и возможными неблагоприятными эффектами у человека; использованные в исследованиях виды животных, их количество и пол в каждой группе; единицы измерения дозы; кратность и путь введения, длительность курса введения; информация, относящаяся к системному распределению; продолжительность последующего наблюдения после окончания введения препарата; результаты, включая раскрытие следующих аспектов: характера и частоты фармакологических или токсических эффектов; выраженности или степени тяжести фармакологических или токсических эффектов; дозозависимости эффектов; времени до наступления эффектов; обратимости эффектов; продолжительности эффектов);
-
для большей наглядности данные, по возможности, представляются в виде таблиц/списков;
-
в последующих разделах брошюры исследователя содержатся обсуждение наиболее важных результатов клинических исследований, включая дозозависимость наблюдаемых эффектов, их экстраполяцию на человека, а также любые иные аспекты, требующие исследования у человека;
-
там, где необходимо, проводится сравнение эффективных и нетоксических доз препарата на животных одного и того же вида (т.е. необходимо предоставить обсуждение терапевтического индекса) и указывается как эти данные соотносятся с дозировками, предлагаемыми для применения у человека;
-
во всех случаях, где возможно, при проведении сравнений рекомендуется указывать концентрации препарата в крови/ткани, а не дозировки, выраженные в мг/кг;
б) доклиническая фармакология - краткое описание фармакологических свойств исследуемого продукта и, если это возможно, его основных метаболитов по результатам исследований на животных, включающее в себя исследования по оценке возможной терапевтической активности и исследования по оценке безопасности;
в) фармакокинетика и метаболизм продукта у животных - краткое описание фармакокинетики, метаболизма и распределения исследуемого продукта в тканях животных всех видов, на которых проводились исследования (всасывание, местная и системная биодоступность исследуемого лекарственного препарата и его метаболитов, а также их связь с данными фармакологических и токсикологических исследований на животных);
г) токсикология - краткое описание токсических эффектов исследуемого лекарственного препарата, выявленных в исследованиях на животных разных видов (токсичность при однократном введении, токсичность при многократном введении, канцерогенность, специальные исследования (например, местно-раздражающее и аллергизирующее действие), репродуктивная токсичность, генотоксичность (мутагенность);
VI. Результаты клинических исследований описываются по следующим разделам:
а) введение - подробное обсуждение известных эффектов исследуемого продукта у человека, включая информацию, относящуюся к фармакокинетике, метаболизму, фармакодинамике, дозозависимости эффектов, безопасности, эффективности, а также другим видам фармакологической активности (краткое описание каждого завершенного клинического исследования; информация о результатах любого использования исследуемого продукта вне рамок клинических исследований, например сведения, полученные во время пострегистрационного применения лекарственного препарата);
б) фармакокинетика и метаболизм у человека - краткая информация, относящаяся к фармакокинетике исследуемого лекарственного препарата, и включающая в себя следующее (в зависимости от наличия данных): фармакокинетику (в том числе метаболизм, всасывание, связывание с белками плазмы, распределение и выведение); биодоступность исследуемого продукта (абсолютную, где это возможно, и/или относительную) с использованием определенной лекарственной формы в качестве сравнения; субпопуляции населения (например, различия по полу, возрасту или нарушениям функций органов); взаимодействия (например, лекарственные взаимодействия и влияние приема пищи); другие данные по фармакокинетике (например, результаты проведенных в рамках клинических испытаний фармакокинетических исследований на различных группах);
в) безопасность и эффективность - кратко изложенная информация о безопасности, фармакодинамике, эффективности и дозозависимости эффектов исследуемого продукта (и его метаболитов, если есть данные), полученная в ходе проведенных клинических исследований (с участием здоровых добровольцев и/или пациентов);
-
если часть клинических исследований уже завершена, для более ясного восприятия данных рекомендуется представить по законченным исследованиям сводные отчеты по эффективности и безопасности исследуемого продукта по отдельным показаниям у различных популяций;
-
рекомендуется использовать сводные таблицы нежелательных реакций по всем клиническим исследованиям (включая исследования для любых изучавшихся показаний);
-
рекомендуется освещать значимые различия в характере/частоте нежелательных реакций, как для различных показаний, так и для различных популяций;
-
в брошюре исследователя описываются возможные риски и нежелательные реакции, которые можно ожидать, основываясь на накопленном опыте применения, как исследуемого продукта, так и сходных с ним продуктов, а также меры предосторожности или специальные методы наблюдения, которые применяются при использовании продукта с исследовательскими целями,
г) пострегистрационный опыт применения исследуемого лекарственного препарата -- обобщенная информация об обращении исследуемого лекарственного препарата в других странах (с указанием стран, разрешенных к медицинскому применению лекарственных форм исследуемого лекарственного препарата, дозировок, путей введения и нежелательных реакций); указываются страны, в которых заявителю было отказано в одобрении/регистрации данного лекарственного препарата для коммерческого использования или же разрешение на продажу/свидетельство о регистрации было аннулировано;
VII. Обсуждение данных и инструкции для исследователя - обсуждение доклинических и клинических данных и обобщение информации, полученной из разных источников по различным свойствам исследуемого лекарственного препарата, а также выводы о значимости этой информации для последующих клинических исследований.
<!-- -->
Без приложений.